חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Belatacept: תרופה לדיכוי מערכת החיסון עם יתרונות מובהקים בהשתלת כליות

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


במאבק הסמוי המתנהל מאז ומתמיד בין הביולוגים והרופאים, המנסים לגלות את סודות גוף האדם שאינם נחשפים בקלות יתרה, אנו נוחלים מדי פעם ניצחונות מרשימים.


ואולי אחד ההישגים הבולטים ביותר בחמישים השנים האחרונות בעשייה הרפואית, קשור לנושא השתלת איברים. האדם “יציר הבריאה”, בא לעולם ועוזב אותו ביום פקודה כמו שהוא, אולי עם מעט פחות שיער ושיניים, אך עם הרבה יותר קמטים.


היום כבר יודעים להשתיל שיניים וגם שיער, ואף להחליק ולהצניע קמטים, אך כאשר מדובר בהשתלות איברים של ממש, לב וכבד, ריאות וכליות, האתגר הגדול היה ונותר למנוע את דחיית השתל.


 


 אכן, מערכת החיסון של הגוף מגנה עלינו מפני חיידקים ונגיפים ושאר מרעין-בישין, על ידי שהיא מזהה אותם כפולשים זרים (“non-self“) ומשמידה אותם. אותה מערכת נוהגת באותו חוסר סובלנות גם כלפי איברים מושתלים, אלא אם כן תורם האיבר וזה המקבל אותו הם אחים תאומים זהים.


אמנם כן, מערכת החיסון “בתמימותה”, אינה מזהה את המטרה הטובה למענה נעשה ניתוח השתלת הלב או הכליה, והיא נוהגת על פי ההיגיון הפנימי שלה מאז ומתמיד, שכל גוף זר המוחדר לגוף, אחת דינו.


 


כך הגיעה הרפואה לרגע האמת בשנות ה-50 עם תחילת עידן השתלת הכליות, בשנות ה-60 כאשר לבבות הושתלו לראשונה, ובשנות ה-70 וה-80 כאשר כבדים וריאות מן המדף החליפו איברים אלה שהגיעו לסוף הדרך: המנתחים עשו נפלאות בשכלול טכניקות ניתוחי ההשתלה, והאיברים המושתלים נקלטו היטב והחלו מתפקדים כראוי, אך תוחלת חייהם בגוף הפונדקאי החדש, הייתה קצרה יחסית. זאת כיוון שתאי החיסון זיהו עד מהרה שמדובר בגוף זר, והחלו לתוקפו.


 


תגובת החוקרים לדחיית שתלים זו, הייתה בפיתוח נמרץ של תכשירים מדכאי מערכת החיסון, הידועים כ-immune suppressors.


גם כאן נדרשה מידה רבה של זהירות לא לדכא את מערכת החיסון יתר על המידה, שהרי זו אולי תהיה אגרסיבית פחות בדחיית השתל, אך באותה מידה תיכשל בתפקידה המסורתי להגן על הגוף פולשים זרים גורמי מחלות.


כך במרוצת כמעט מחצית מאה שמשו עשרות תכשירים לדיכוי מערכת החיסון לאחר ניתוחי השתלה, דוגמת azathioprine (אימוּרָן) וציקלופוספמיד, ובעידן היותר מודרני תכשירים כגון ציקלוספורין וטקרולימוּס הפועלים על ידי עיכוב פעילות החלבון calcineurin, שתפקידו לשפעל את תאי T של מערכת החיסון אותם תאים החיוניים למימוש התגובה החיסוני.


מסתבר ששני התכשירים האחרונים יכולים לדכא את מערכת החיסון עם תופעות לוואי חמורות פחות מאלה של ציקלופוספמיד ו-azathioprine הוותיקים יותר.


 


הסיבה לכך שציקלופוספמיד ו-azathioprine, פחות “מעודנים” בתגובות הלוואי שלהם, נובעת מכך ששני תכשירים אלה הם למעשה מדכאים של חלוקת תאים ברמת ה-DNA, וכך הם אמנם פוגעים ביצירת תאי מערכת החיסון, אך בה במידה גורמים לטוקסיות בשל השפעתם המעכבת שגשוג של תאי גוף רבים שאינם קשורים למערכת החיסון.


Azathioprine מתערבת בתהליך הסינתזה של הפורינים אדנין וגואנין, אבני הבניין של ה-DNA.


תאים הגדלים במהירות, כמו גם תאי T ותאי B, נפגעים יחסית יותר מטיפול בתכשיר זה, כתוצאה מעיכוב סינתזת הפורינים. תרופה זו פועלת כ-pro-drug, כאשר בגוף היא הופכת למטבוליט האקטיבי שלה הידוע כ-6-MP או 6-mercaptopurine.


ציקלופוספמיד, המוכר בשמות המותג Endoxan ו-Cytoxan, הוא למעשה גורם אלקילציה ממשפחת החרדל החנקני (nitrogen mustard), המוסיף שייר אלקילי לבסיס גואנין של ה-DNA, ובכך משבש את תהליך הרפליקציה של חומצת הגרעין.  


 


קבוצת מדכאי מערכת חיסון נוספים כגון rapamycin, סירולימוס ו-everolimus, שייכים למשפחת מעכבי mTOR, שהוא למעשה אנזים בעל פעילות של זרחון (kinase) של חומצות האמינו serine ו-threonine, ובתור שכזה הוא מפקח על שעתוק של חומצת גרעין, חלוקת תאים, תנועתם, משך חייהם, סינתזת חלבון בתאים.


מקור השם mTOR הוא Mammalian Target of Rapamycin ואותם תכשירים שמגיבים ומעכבים אנזים זה, ממילא גם מפריעים לחיוניות התאים.


 


בשנת 1998 אישר ה-FDA לחברת Novartis לשווק את התכשיר basiliximab תחת שם המותג Simulect, למניעת דחיית שתלים, ובעיקר למניעת דחיית כליות מושתלות. תכשיר זה הוא למעשה נוגדן חד-שבטי (מונוקלונאלי) בן כלאיים כימרי (שחלקו ממקור של תאי עכבר וחלקו האחר מתאי אדם), המגיב עם שרשרת α של הקולטן לציטוקין IL-2 בתאי T.


בתוך שכזה נוגדן זה משמש אנטגוניסט המונע התקשרות IL-2 עצמו לקולטן הספציפי שלו, על פני תאי T משופעלים. בכך נמנע תהליך שגשוגם של תאי T אלה, וכך גם נמנע מהם לשפעל את תאי B המייצרים נוגדנים, שעלולים היו להגיב עם תאי הכליה המושתלת, ולפגוע בשתל עד כדי דחייתו. הניסיון עם התכשיר basiliximab הוכיח שהוא מפחית את עוצמת תהליכי דחיית השתל, ללא הגברה של תהליכי דלקת או הידבקות בפתוגנים שונים, באפן שהממסדים הרפואיים בבריטניה ובארה”ב אכן המליצו עליו לשימוש במושתלי כליה.    






 


לאחר שלמדנו להכיר כמה מהתכשירים ששלטו בטיפולים למניעת דחיית איברים מושתלים, כדאי להתמקד דווקא בהשתלת כליות, האיבר העומד בראש רשימת האיברים המושתלים.


למעשה עברו כבר 60 שנה מאז ההשתלה הראשונה של כליה בדצמבר 1952 בנער בן 15 שקיבל כליה בתרומה מאימו. לאחר 10 ימים נפטר נער מושתל זה, שלא טופל כלל במדכאי-חיסון. רק בשנת 1963 התחילו בשימוש ב-azathioprine, ואף על פי כן כ-30% מהכליות שהושתלו נדחו יחסית מוקדם עם תכשיר זה.


עשרים שנה לאחר מכן, בשנת 1983 הוכנס ציקלוספורין לשימוש מה שהוריד


ל-20% את שיעור הדחייה המוקדמת לכ-20% ומסוף שנות ה-90 ירד שיעור הדחייה המוקדמת לכ-10%‏. הצורך בהשתלת כליות בעולם נמצא בקו עליה מתמיד, שכן זו עשויה למנוע מאלה עם אי-ספיקה סופנית של כליותיהם את הצורך בטיפולי דיאליזה.


 


על פי נתונים אפידמיולוגיים החל משנת 2001 לא חל למעשה שיפור בשרידות הכליות המושתלות, ואם כי בשנה הראשונה לאחר השתלת הכליה השרידות שלה עומדת סביב 92% בממוצע (עם יתרון של כ- 5% לכליה מתורם חי בהשוואה לכליה הנלקחת מן המת), יורדת שרידות הכליה המושתלת מן החי ל-80% ושרידותה של כליה מן המת פוחתת 5 שנים מהשתלה ל-69%.


 


אחת הבעיות לגבי שרידותן של כליות מושתלות מעבר לזו של נזק העלול להיגרם להם כתוצאה מתגובה החיסונית של הגוף, שלכאורה נפתרה עם הטיפול במדכאי-חיסון, קשורה לנזק הנפרו-טוקסי המתמשך הנגרם לכליות על ידי אותם תכשירים אימונו-סופרסורים.


למרבה האכזבה לתכשירים אלה עלולה להיות בנוסף השפעה של רעילות קרדיו-וסקולארית ומטבולית, שעלולה לזרז התפתחות יתר לחץ-דם, היפרליפידמיה וסוכרת.


מצבים אלה, שחלק ממושתלי הכליות חוו עוד טרם הגיעה לשלב הסופני של כליותיהם, מחמירים עוד יותר לאחר ההשתלה מהשפעת התכשירים מדכאי החיסון.


כך יוצא, שחלק נכבד מאלה שכליה הושתלה בגופם אבדה עם הזמן בגלל ההשפעה הטוקסית האמורה, מה שמחייב את אותם מטופלים לחזור למשטר של דיאליזות, וחלק נכבד אחר ממושתלי הכליה, בהם עדיין תפקדה הכליה המושתלת באופן משביע רצון, מתים מהמחלה הקרדיו-וסקולארית, שהתפתחה בהם ביתר שאת מהנזק הקרדיו-וסקולארי שנגרם על ידי תכשירים אימונו-סופרסורים. לכן משתילי האיברים ולבטח גם המושתלים מביטים תמיד בתקווה ובתחושת הקלה כאשר שתכשיר חדש מאושר לשימוש, ועולה על המדפים.


 


ביוני 2011 ה-FDA נתן את אישורו לתכשיר של חברת Bristol-Myers Squibb, כדי שישמש למניעת דחיית שתל במבוגרים מושתלי כליה. התכשיר נקרא belatacept, ומשווק תחת שם המותג Nulojix.


מומלץ שתכשיר זה יהיה בשימוש רק על ידי מושתלי כליה המכילים נוגדנים כנגד EBV או נגיף אפשטיין-באר, כדי להפחית בהם את הסיכון להתרחשות PTLD או מה שידוע כ- Post- transplant lymphoproliferative disorder.


כדאי להתעכב לרגע על תופעה אחרונה זו בה מתרחש שגשוג של תאי B הנצפה לאחר טיפול בתכשירים מדכאי מערכת החיסון לאחר השתלת איברים.


במקרים אלה עלולים להופיע במושתל תופעות הדומות להתרחשות של infectious mononucleosis, או שגשוג רב-שבטי (polyclonal) של תאי B.


הבעיה היא שבחלק מתאי B אלה יכולות להתרחש מוטציות שעלולות להפוך תאים אלה לתאים ממאירים, ולגרום ללימפומה, כאשר במספר מקרים אף מדובר בלימפומה מסוג Non-Hodkgin שעלולה להיות קטלנית.


 


תרחיש מאיים זה של שגשוג בלתי מרוסן של תאי B כתוצאה מהידבקות בנגיף EB באנשים הרגישים להדבקה בנגיף זה. לכן, מדכאי מערכת החיסון ממשפחת מעכבי calcineurin, כגון ציקלוספורין ו-tacrolimus, המעכבים פעילות תאי T, עלולים למנוע את הבקרה על שגשוגם של תאי B על ידי תאי T.


לכן מודגש שהשימוש בתכשיר החדש belatacept, יהיה רק במטופלים שנמצאים בבדיקה סרולוגית חיוביים לנגיף EB, שכן אלה יהיו בסיכון נמוך יותר לפתח PTLD.


 


Belatacept הוא חלבון ריקומביננטי בו קיים איחוי של 2 מרכיבים: חלק Fc של נוגדן מסוגIgG1 מחובר עם החלק החוץ-תאי של אנטיגן CTLA-4 או cytotoxic T lymphocytes-associated antigen-4.


מבנה זה מקנה ל-belatacept זיקה גבוהה לקולטנים CD80 ו-CD86 על פני תאים מציגי אנטיגן, ועל ידי כך מתחולל דיכוי בררני של קו-סטימולציה של תאי T באמצעות הקולטן CD28.


כיוון שהדברים נשמעים מסובכים הבה ננסה להסבירם באופן יותר מפורט: האינטראציה בין CD28 על פני תאי T עם מרכיבי הממברנה CD80 ו-CD86 על פני התאים מציגי האנטיגן, היא המפתח לאיתות ההדדי הנדרש לעודד שפעול יעיל של תאי T. קישור של האנטיגן CTLA4, המהווה מבנה הומולוגי של CD28 למרכיבי הממברנה  CD80 או ל-CD86, מונע את אותו תהליך איתות המועבר בין שני סוגי התאים, ולכן הוא משמש כמווסת שלילי של שפעול תאי T.        


 


בשנת 1992 התגלה שהחלבון הרקומביננטי המתואר הוא מעכב יעיל של תגובה חיסונית של תאי T. הדבר הוביל לפיתוח חלבון איחוי זה, שידוע היום כ-abatacept (משווק על ידי Bristol-Myers Squibb בשם המותג  Orencia), שאושר על ידי ה-FDA בשנת 2005 לטיפול ב-Rheumatoid Arthritis.


יחד עם זאת, abatacept נמצא פחות יעיל בניסויי השתלה בקופים, כנראה כיוון שתכשיר זה לא חוסם באופן מוחלט את הקו-סטימולציה בתיווך CD80 ו-CD86, והניחו שחלבון איחוי עם זיקה גבוהה יותר ל-CD80 ול-CD86 יהיה בעל תכונות מדכאות חיסון בולטות יותר. לשם כך נוצר belatacept השונה מ-abatacept בשתי חומצות אמינו בלבד, באזור של ההתקשרות של CTLA4  לליגנד  שלו.


 


היתרונות של belatacept לעומת ציקלוספורין הודגמו בשני ניסויים קליניים רחבי היקף בשלבי phase III, הידועים כ-BENEFIT ו-BENEFIT-EXT שהתפרסמו ב-2010 וב-2012 בהתאמה,

ב-American Journal of Transplantation. היעילות והבטיחותיות של belatacept הניתן בעירוי לווריד, נבחנה בניסוי רב-מוסדי, אקראי וכפול-סמיות שנמשך 3 שנים.

מטרת המחקר הייתה לבחון האם התכשיר החדש ישיג תפקוד כלייתי עדיף על זה המושג בטיפול עם ציקלוספורין, תוך שישמור על רמה דומה של שרידות הכליה המושתלת, ושרידות המושתלים.


קצב הפינוי הכלייתי (GFR) במטופלים נמדד אחרי שנה ושנתיים של טיפולים, בניסוי BENEFIT נוסו 2 מינונים של התכשיר: הראשון הוא גם זה המומלץ כיום לשימוש הוא עירוי של 10 מיליגרם של belatacept לק”ג משקל גוף ביום הטיפול הראשון לפני ניתוח השתלת הכליה, וכן טיפול דומה ביום ה-5 לאחר ההשתלה, וכן טיפולים דומים שבועיים ו-4 שבועות מההשתלה, ולאחר מכן המשך טיפול זהה כל 5 שבועות עד לשבוע ה-12 לאחר ההשתלה, כאשר בהמשך יורדים בעירוי למינון של 5 מיליגרם לק”ג משקל גוף כל 4 שבועות החל מהשבוע ה-16 לאחר ההשתלה.


מינון גבוה יותר של belatacept, כמו גם טיפולים תכופים יותר התבררו כלא יעילים עם רמה גבוהה יותר של דחיית הכליה המושתלת וכן תמותה גבוהה יותר של המטופלים. 


 


אחד מניסויים אלה, כלל 666 מושתלי כליה מתורמים חיים וכן ממתים, כאשר 226 מתוכם קבלו את המינון המומלץ של belatacept , בעוד 219 קבלו את המינון המוגבר של תכשיר זה, ואילו 221 מושתלים קבלו את הטיפול המקובל של ציקלוספורין.


בין המושתלים שטופלו במינון המומלץ של belatacept, נרשמה אחר שנה אחת שרידות של 97% ואחרי 3 שנים שרידות של 91%, לעומת שרידות של  93% ו-87% במטופלי ציקלוספורין, אחר שנה ושלוש שנים, בהתאמה.


תפקוד הכליות שנקבע על ידי חישוב GFR, היה טוב יותר בקרב מטופלי belatacept במינון המומלץ, בהשוואה למטופלי ציקלוספורין, בכל נקודות הזמן בהן בוצעה הערכה זו. בקבוצת מטופלי Belatacept נרשמו לעומת זאת, יותר מקרים של PTLD, כאשר מפגע זה נמצא ב-1.7% ממטופלי התכשיר החדש לעומת 1.0% בקרב מטופלי ציקלוספורין. על בסיס ממצא זה השימוש ב-belatacept מותר רק למטופלים הנשאים נוגדנים כנגד נגיף EB


 


בניסוי ההמשך BENEFIT-EXT השתתפו 543 מושתלי כליות, אף הוא נמשך 3 שנים, אלא שבניסוי זה הכליות הגיעו מתורמים מתים בלבד, וכן מכליות שהוגדרו extended criteria, דהיינו זמן איסכמיה בקור של יותר מ-24 שעות, שמקור הכליות היו תורמים בגיל של מעל 60 שנה, או מתורמים מתים שהיו בני 50 שנה ומעלה עם רמת קראטינין של מעל 1.5 מיליגרם לד”ל, שסבלו ממחלות קרדיו-וסקולאריות או שנפטרו מדום לב.


חלוקת משתתפי הניסוי הייתה כדלקמן: 175 קיבלו את המינון המומלץ של belatacept, לעומת 184 שקבלו את המינון היותר אינטנסיבי של תכשיר זה, ועוד 184 שטופלו עם ציקלוספורין. לאחר שנה אחת, נמצאה שרידות השתל של 89% וזו ירדה ל-82% בקרב מטופלי belatacept, לעומת 85% ו-78% בקרב מטופלי ציקלוספורין, לאחר 1 ו-3 שנים, בהתאמה. גם כאן נרשמו תפקודי כליה טובים יותר בקרב מטופלי belatacept, בכל נקודת זמן במהלך שנות הניסוי.


 


 יתרון נוסף של belatacept בהשוואה לתכשירים מדכאי מערכת החיסון הקיימים, הוא בכך שאין כלל צורך לנטר את רמת התכשיר בדם ולהתאימה לרמה תרפויטית. כמו כן לא מוכרות אינטראקציות של התכשיר החדש עם תרופות אחרות שמקבל המטופל, ואין צורך של התאמת מינון הטיפול ביחס למדדים כמו גיל, מין, נוכחות של סוכרת או של דרגת אי ספיקת הכליות.


 


קיימת מגבלה אחת של הטיפול ב-belatacept שכדאי לתת עליה את הדעת: מטופלים להם מבחר גדול “תאי זיכרון” חיסוניים, עלולים לא להיוושע מהתכשיר החדש, שכן תאי זיכרון אלה עמידים לחסימת אותו תהליך של קו-סטימולציה שהוזכר למעלה המושג בדרך כלל ע”י  belatacept.


לכן כבר בימים אלה בונים אסטרטגיה חדשה המשלבת belatacept יחד עם תכשירים המסלקים או מעכבים תאי זיכרון. לדוגמה, ASKP120, הוא נוגדן חד-שבטי ממקור אנושי הספציפי ל-CD40, המאפשר שילוב של עיכוב המסלול  CD40-CD154, עם עיכוב הקו-סטימולציה של CD28 פרי פעולת belatacept.


נראה שדור חדש של אימונו-סופרסורים עומד בפתח, להמשיך ולשפר את סיכויי איברים מושתים להילקט בגוף ולשרת אותו שנים ארוכות.


 

  בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים