פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
מצב של הפסקה זמנית של תנועות ההתכווצות (פריסטלטיקה) הנורמאליות של דופן המעיים, ידוע בשם כּרֶכֶת או Ileus, ויש אף מדגישים שמדובר בכרכת שיתוקית או כרכת א-דינאמית.
כמו בחסימה מכנית של המעיים, גם כרכת מונעת את מעבר תכולת המעיים, והיא עלולה להיגרם לעתים על ידי קריש-דם או אף זיהום בבטן, וכן טרשת עורקים חמורה המפחיתה את שפיעת הדם למעיים, או פגיעה בכלי דם במעיים.
אך כרכת יכולה להתרחש גם מסיבות שמחוץ למעיים כמו שיבוש במאזן האלקטרוליטים כגון תת רמה של אשלגן בדם, מצבי אי-ספיקת כליות, היפרקצמיה, תופעת לוואי של תרופות נוגדות פסיכוזה מסוימות או משככי כאבים אופיואידיים, תוספי ברזל/סידן, תרופות נוגדות יתר לחץ-דם, וכן היפותירואידיזם.
אך כל אלה תופעות איזוֹטֶריוֹת שהתרחשותן אינה באה לביטוי באחוז גבוה מהמקרים, פרט למשככי הכאבים האופיואידים בהם העצירות ותופעות הלוואי יותר רווחת. אך התרחשות קלינית הגורמת לסיבוכי כרכת באחוז גבוה של המקרים, הם ניתוחי בטן מסוגים שונים. במקרים אלה של כרכת, תקופת ההתאוששות מהניתוח תהיה מלווה בתחושת אי-נוחות בטנית, בחילות, והקאות למשך ימים אחדים, מאריכה את ימי האשפוז, גם באלה שמנותחים במעי הגס וגם אלה עם ניתוחי כריתה חלקית של המעי הדק (resection) וחיבור מחדש (anastomosis).
אין ספק אם כך, שטיפולים תרופתיים שמטרתם להאיץ את שלב ההתאוששות מניתוחים בטניים כאלה, בהיבט של הפגת תופעות הכרכת, יתקבלו בברכה הן על ידי המנותחים בהפחתת סבלם, והן על ידי מערכת הבריאות הנאלצת להתמודד עם ימי אשפוז ארוכים ונטל כלכלי כבד.
הפתופיזיולוגיה של כרכת שלאחר ניתוחים מורכבת ולא תמיד מובנת. גורם נכבד לתופעה הזו היא השפעול של הקולטנים האופיואידים מסוג μ להם יש זיקה גבוהה למשככי כאבים אנדוגניים שהגוף עצמו מפריש כגון enkephalin ו-β-endorphin. משככי כאבים חיצוניים שאנו עושים בהם שימוש כגון מורפין שהוא אגוניסט טיפוסי של קולטן μ, ואכן השפעתו של חומר פסיכואקטיבי זה שהוא גורם לירידה בתנועתיות והעיכול במעי הדק והגס פוחתים, כוח דחיפה ירוד במעי הדק והגס, כשהתוצאה הסופית של השפעות אלו היא עצירוּת.
נראה שקולטני μ במעיים מגיבים בעקבות ניתוחי מעי הן לפעולת האופיואידים האנדוגניים שהגוף עצמו מפריש בתגובה לעקה (stress) שגורם הניתוח, וכמובן לטיפול היזום במתן אופיואידים משככי-כאבים לרבים מאלה המתאוששים מניתוח כזה. כאמור, שפעול של קולטנים אופיואידים מסוג μ במעיים, מוביל לעלייה בטונוס השרירים במערכת העיכול, ולירידה בתנועת המעיים ולעצירוּת.
הטיפולים המסורתיים במקרים כאלה הם שימוש במשלשלים דוגמת סובין וצלולוזה, וכן משלשלים אוסמוטיים הסופחים מים ומגדילים בכך את נפח הצואה כגון סורביטול, הסוכר לקטוּלוֹזה כן הפולימר PEG (פוליאתילן גליקול) שיש לו עדיפות על לקטולוזה בילדים. חומרים משלשלים אחרים שפעולתם מעוררת הם ביסאקודיל (Bisacodyl) הממריץ פעולת מעיים על ידי יצירת צואה לחה ורכה ועל ידי גירוי התכווצויות השרירים הדוחפים את הצואה דרך המעי. נותנים אותה לעיתים לאחר ניתוח בטן או התקף לב, כדי למנוע את המאמץ הכרוך בהטלת צואה. משלשל "מסורתי" אחר היא סֶנָה (senna), המופק מעלים מיובשים או מתרמילי צמח הסנה (Cassia). הוא הוכנס לשימוש ברפואה הערבית במאה התשיעית, ועד היום הוא אחד התכשירים המשלשלים הנפוצים ביותר. כמו כן הוא משמש להתרוקנות המעי לפני צילומי רנטגן מסוימים ולהמרצת דחיפת תוכן המעי.
חסרונו העיקרי בכך שיחד עם תוכן הצואהנפלטים גם מלחים ומינראלים חשובים. לעתים משתמשים בתרופות פּרוֹקינֶטיות דוגמת metoclopramide המשפיע ישירות על מערכת העיכול. משתמשים בו במצבים בהם יש צורך להמריץ את הדחיפה התקינה של מזון דרך הקיבה והמעי באלה המפתחים עמידות לטיפול במשלשלים. כמובן שהשיטה הארכאית ביותר היא חוקן מי ברז וסודיום פוספאט.
אך אם לחזור לאותם קולטנים אופיואידים מסוג μ במעיים, הגישה הפרמצבטית הייתה לפתח תרופות בעלות תכונות של אנטגוניסטים של הקולטנים האמורים, ועל ידי שחומרים אלה מגיבים עם הקולטנים ומנטרלים אותם, תעוכב השפעת החומרים האופיואידים על מערכת העיכול. תרופה אופיינית כזו היא naloxone, מעכב תחרותי של קולטני אופיואידים במערכת העצבית המרכזית וההיקפית, שבמתן תוך ורידי מעכב את ההשפעות המכזיות וההיקפיות של אופיואידים. הבעיה עם נלוקסון שהוא עובר במהירות את מחסום הדם-מוח ובכך מונע את ההשפעות משככות הכאבים של אופיואידים סיסטמיים, אם כי יש לציין שבמתן פומי של נלוקסון, הוא מתפנה באופן נמרץ על ידי הכבד, ובכך בזמינות הסיסטמית שלו זניחה וקטנה מ-2%. אך עוד לפני שהנלוקסון מתפרק במטבוליזם בכבד, הוא פועל באופן מקומי בעיכוב הקולטנים האופיואידים במעיים. לכן מתן פומי של נלוקסון יאפשר חסימה בררנית של הקולטנים במעיים, והוא אמנם בעל רקורד מוכח של בטיחות ארוכת טווח, ובטוח לשימוש בטווח רחב של מינונים.
methylnalterxone (שם מותג Relistor) הוא אחד האנטגוניסטים החדשים של הקולטנים האופיואידים ההיקפיים מסוג μ על ידי התקשרותו לקולטנים אלה ומניעת קישורם של תכשירים אופיואידיים, ופעולתו אמורה לבטל את תופעות הלוואי של תכשירים אופיואידיים במעיים כגון עצירות, ללא השפעה על הפעילות משככת
הכאבים של תרופות אלה. מתילנלטרקסון היא נגזרת רביעונית טעונה של יחידות N-מתיל של תרופת האם נלטרקסון, ובתור שכזו אינה מסוגלת לעבור את מחסום דם-מוח ופעולותיה מוגבלות לרקמות היקפיות כמעיים. מתילנלטרקסון מופיע בשתי צורות נטילה, הן בהזרקה עצמית תת-עורית וכן בטבלית פומית לטיפול בבעיות עצירות
בכרכת שלאחר ניתוח או כתוצאה מנטילת משככי כאבים אופיואידיים. חברות Progenics ו-Wyeth יצרניות התכשיר קיבלו אישור של ה-FDA וכן הגוף המקביל בקנדה לשווק את התכשיר הזה באפריל 2008. הדגש הוא על כך שהטיפול במתילנלטרקסון ייעשה רק לאחר שנכשל הטיפול במשלשלים המקובלים.
בסמוך למועד האישור של מתינלטרסון לשימוש, קיבלה גם התרופה alvimopan (שם מותג Entereg) של חברות Adolor/GlaxoSmithKline במאי 2008 את אישור ה-FDA, לזרז את משך הזמן שלוקח למערכת העיכול להתאושש מניתוח מעיים ומתופעת הכרכת המלווה לעתים קרובות. זו למעשה התרופה הראשונה המקבלת אישור ה-FDA למטרה ספציפית זו. למעשה, הפיתוח של alvimopam החל עוד לפני שהתרופה מתילנלטרקסון הגיעה לשלבי ניסוי אחרונים, ועל רקע העובדה ש-naloxone שהייתה התרופה המקובלת משנות ה-90, לא הייתה סלקטיבית באופן מוחלט. כלומר, בנוסף להשפעתה על קולטני μ במעי, הייתה מסוגלת לעבור באופן חלקי את מחסום דם-מוח, ובכך לבטל את ההשפעה משככת הכאבים של אופיואידים סיסטמיים.
התרופה alvimopan הניתנת באופן פומי היא כאמור אנטגוניסט יעיל ובררני של קולטני μ, ובגלל מבנהו הצוויטריוני והקוֹטביוּת (פּוֹלריוּת) של המולקולה, נמנע ממנה באופן מוחלט מעבר במחסום דם-מוח. בניסוי טרום-קליני של אנשי המרכז הרפואי של אוניברסיטת וושינגטון בסט. לואיס שהתפרסם ב-2001 ב-New Engand Journal of Medicine, נעשה לראשונה שימוש בתכשיר ADL 8-2698 (השם הניסויי של alvimopan), ונמצא שאכן נטילה פומית של התכשיר קיצרה בהרבה את תקופת העצירות והאשפוז במנותחי מעי. למעשה ניסוי קליני זה נתן את האות לארבעה פרויקטים דומים בארה"ב ועוד אחד באירופה. כל הניסויים הללו במקובץ כללו 1,877 מטופלים מבוגרים שעברו ניתוחי בטן, בעיקר הסרת חלקי מעי וחיבורו מחדש. מטופלים אלה טופלו פומית או ב-12 מיליגרם alvimopan או בפלצבו. התרופה ניתנה לפחות חצי שעה ולכל היותר 5 שעות לפני הניתוח, והטיפולים הבאים ניתנו פעמיים ביום החל מהיום הראשון לאחר הניתוח, ועד לשחרור מבית החולים לכל היותר 7 ימים לאחר הניתוח.
בכל הטיפולים הללו נכלל גם טיפול תוך-ורידי של אופיואידים כמשככי כאבים בעקבות הניתוח. בכל חמשת הניסויים האמורים, הביא הטיפול ב-alvimopan לקיצור משך הזמן של התאוששות וחזרת פעולת המעי לתִקנה, כל זאת בהשוואה לפלצבו. משך קיצור זמן העצירות או הכרכת בעקבות הניתוחים באלה שטופלו בתרופה החדשה נמדד כ-10.7 שעות בניסוי האירופי, אך גם 19.8, 26.1, 14.0 ו-13.2 שעות בניסויים בארה"ב, ובהתאם התקצר משך האשפוז.
היתרון של alvimopan שהזיקה (affinity) שלו לקולטני μ האופיואידיים במעי גבוהה במיוחד עם קבוע קישור (Ki) של 0.4 ננומולר, ולכן גם משך התנתקותו מקולטנים אלה איטי יותר בהשוואה לליגנדים (חומרי קישור) אופיואידיים אחרים. רק לשם השוואה ה-Ki של naloxone הוא 3.5-4.0 ננומולר, המבטא זיקה חלשה יותר של נלוקסון לקולטנים נמוכה יותר מזו של alvimopam.
אחד מבכירי המנתחים בארה"ב כיום, Conor Delaney, העומד בראש המערך הכירורגי במרכז הרפואי Case Western Reserve בקליבלנד, אוהיו, כתב לאחרונה סקירה עדכנית על נושא הכרכת בעקבות ניתוחי מעי.
הוא מציין שמדי שנה מתבצעים בארה"ב כ-300 אלף ניתוחי כריתת חלקי מעי, והסיבוכים והמצוקות שלאחר ניתוחים כאלה מביאים בדרך כלל לשהייה ממוצעת של 10-11 יום בבית החולים. אחד הסיבוכים המוכרים של ניתוחים כאלה הוא ה-POI או post operative ileus, המעכב שחרור המנותח לביתו עד שהוא מסוגל לחזור לכלכלה פומית רגילה. במקרים עיקשים יש צורך לעתים להיעזר בהזנה נזוגסטרית דרך זונדה המוחדרת לאף, ויורדת דרך הוושט לקיבה. לעתים יש צורך להזין את המאושפזים לאחר ניתוחי מעי בהזנה ורידית לפרקי זמן ארוכים. לפי Delaney הטיפול הפומי ב-alvimopan לא רק מקצר את תופעות הכרכת ב-18 שעות בממוצע, אלא שהוא גם מקטין את מקרי האשפוז מחדש לאחר שכבר השתחררו המנותחים לביתם מ-12% מכלל המקרים ל-7% בלבד.
יחד עם זאת מציין Delaney במאמרו משנת 2008 ב-Annals of Surgery, שבשנים האחרונות מתגברת במהירות הגישה של ניתוחים מילעוריים של כריתה במעי הגס (colectomy), עד כי ב-30% מהניתוחים מיושמת גישה זו. קולטקומיה לפאראסקופית מתברר כיעילה בניתוחים להרחקת גידול סרטני, והיא מפחיתה את משך האשפוז הפוסט-ניתוחי ב-1 עד 2 ימים, בממוצע. אך גם בניתוחים אלה יש עדיין תופעות של עצירות, ולכן מבורכת הכנסת alvimopam למאגר הטיפולים הפומיים הנוחים למטופל ולצוות המטפל.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
