לחץ דםALISKIREN – : תרופה המעכבת רֶנִין, האם בשורה חדשה בהפחתת לחץ דם?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בחודש מרס 2007 נתנה רשות המזון והתרופות בארה"ב (FDA) את אישורה לתרופה חדשה לטיפול ביתר לחץ דם. תרופה זו, Aliskiren, המיוצרת על ידי ענק התרופות השוויצרי Novartis, תשווק בארה"ב בשם המותג Tekturna, ואילו באירופה, בה אושרה התרופה לשימוש באוגוסט 2007, היא תשווק כ-Rasilez. זה אולי רגע של תפנית בתחום התרופות ליתר לחץ דם, בשל מנגנון הפעולה של Aliskiren שהוא ראשון מסוגו עד כה לתרופות בתחום זה, וראוי שנייחד לתרופה זו סקירה מפורטת.

מחלות קרדיו-וסקולאריות הן כידוע הגורם הראשון במעלה לתמותה בעולם כולו, כאשר אחד מגורמי הסיכון המוכרים והחשובים ביותר למחלות אלה, הוא יתר לחץ דם.

על פי הערכות ארגון הבריאות העולמי כמיליארד מתושבי העולם, או כרבע מכלל אלה מעל גיל 18 שנה, סובלים מיתר לחץ דם, ואכן הסטטיסטיקות של מפגע זה בארה"ב הן המדויקות והמשכנעות ביותר: במדינה זו בלבד 62 מיליון סובלים מיתר לחץ דם, כאשר בגיל 65 שנה מחצית מהאמריקנים מתמודדים עם יתר לחץ דם, ובגיל 75 אחוז אלה בארה"ב עם לחץ דם מוגבר נע בין 68 עד 84%, על פי נתוני איגוד הלב האמריקני (AHA) משנת 2006.

מן ההיבט הפיסיולוגי, הוויסות של לחץ הדם הוא תהליך מורכב מאוד, הכולל מערכות ביולוגיות שונות ותהליכי feedback, בהם מעורבים מערכת העצבים, הלב והכליות, הורמונים, בקרה על רמת הנוזלים בגוף, ותפקוד כלי הדם.

ב-90 עד 95% מכלל הסובלים מיתר לחץ דם, הסיבה לתופעה אינה ידועה. ואילו 5 עד 10% מהם, עלולים ללקות ביתר לחץ דם משני הקשור למומי לב מוּלָדים, סוגי סרטן שונים או פגמים בכליות.

בשנת 2003 התפרסמו בכתב העת –Hypertension המלצות הדו"ח ה-7 של הוועדה הלאומית למניעה וטיפול ביתר לחץ דם (JNC7), כאשר היעד הוא שלחץ הדם באוכלוסיה הכללית יישמר מתחת 140/90מ"מ כספית, כאשר לחץ זה צריך להישמר מתחת 130/80 לגבי מטופלים עם מחלת כליות או סוכרת.

פיקוח וטיפול יעיל בלחץ דם מוגבר עשוי להפחית אירועי שבץ מוחי ב-35 עד 40%, להפחית אוטם שריר לב  ב-20 עד 25%, ולהפחית אי-ספיקת לב ב-50%. 

אותן הנחיות של JNC7, ממליצות על התחלת טיפול נוגד לחץ דם הכולל חומרים מְשֲתְנים ממשפחת תיאזיד, תרופות המעכבות את האנזים המְהפּך אנגיוטנסין (ACE), חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II, חוסמי β, וחוסמי תעלות הסידן. כל אלה היוו את הבסיס התרופתי ביתר לחץ דם עוד מתחילת שנות ה-70. החומרים המְשתנים (diuretics) פועלים על הכליות ומסייעים להפרשת מים ונתרן, ובכך מפחיתים את נפח הדם ואת הלחץ בכלי הדם.

טיפול בסיסי זה היווה תמיד בסיס יעיל להתמודדות עם הבעיה, ואכן הניסוי הקליני ALLHAT שמטרתו הייתה הפחתת לחץ דם ורמת שומנים בדם, ואשר התפרסם ב-JAMA ב-2002, הראה שמטופלים שנטלו את המשתן chlorthalidone היו בדרגת סיכון הנמוכה ב-40% להיות מאושפזים או למות מאי-ספיקת לב בשנת הטיפול הראשונה, בהשוואה לאלה שטופלו עם חוסם תעלות הסידן (amlodipine) או עם מעכב האנזים המהפך אנגיוטנסין דוגמת lisinopril.

חוסמי תעלות הסידן וחוסמי β פועלים על מערכת השרירים הקשורה לכלי הדם או ללב עצמו.

חוסמי β פועלים על קולטני-β של מערכת העצבים הסימפטתית, וכמה מהם פועלים על קולטני-β בלב עצמו, ועל ידי כך מפחיתים את קצב הלב ואת לחץ הדם. חוסמי תעלות הסידן לעומת זאת, חוסמים את כניסת יוני סידן דרך הממברנות של שריר הלב או של השרירים החלקים בדופן כלי הדם, מה שמביא להרפיית כלי הדם ולכן להפחתת לחץ הדם. רוב אלה עם לחץ דם מוגבר דורשים להורדת לחץ-דמם שתיים או אף שלוש תרופות שונות מבין אלה שהוזכרו, ואולי דווקא מבחר רב זה של תרופות, והעובדה שאין טיפול מוצק מומלץ ואחיד, הם הגורמים לכך שרק 59% מכלל הסובלים מיתר לחץ דם בארה"ב מטופלים תרופתית, ורק 34% מהם אכן משיגים את יעדי לחץ הדם המומלצים. 

הדור היותר חדש של תרופות בתחום הזה, פועלות ברמת המערכת או הציר המורכב משלושת המרכיבים: renin-אנגיוטנסין-אלדוסטרון , מערכת הורמונאלית המפקחת על לחץ הדם לטווח רחוק. במערכת מאוד מורכבת זו המופעלת ומוֻוסתת על ידי feedback, הכליות מסוגלות לזהות שינויים כגון ירידה בנפח הדם או בלחץ הדם, ואז הן משחררות renin שהוא אנזים פרוטאוליטי המבקע את החלבון הקודמן angiotensinogen הבלתי-פעיל, והופך אותו לחומרangiotensin I . כאן נכנס לפעולה ACE או angiotensin converting enzyme, האנזים המְהפּך angiotensin I ל-angiotensin II, שהוא פפטיד המורכב מ-8 חומצות אמיניות הפועל כהורמון אנדוקריני והוא בעל פעילות חזקה של כיווץ כלי-דם העוזר להגביר את לחץ הדם.

שתי משפחות של תרופות נוגדות לחץ דם, מכוונות כנגד angiotensin II, או על ידי מניעת יצירתו באופן שמעכבים את ACE או על ידי מניעת התקשרות angiotensin II לקולטנים שלו על פני כלי הדם. העיכוב בשני המקרים מביא להרפיית כלי-דם ולהפחתת הלחץ בהם.

כיוון שהפיכתו של angiotensinogen ל- angiotensin Iבהשפעת רנין, הוא הצעד הראשון וקובע הקצב של יצירת angiotensin II בקצה המסלול האמור, הרי שמטבע הדברים הופך רנין ליעד ראשון במעלה לחסימת הציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון.

להבנת החשיבות העליונה של חסימת פעילות האנזים רנין כבר בשלב הראשון של ציר זה, עלינו להבין ששני הטיפולים התרופתיים המקובלים כיום, חוסמי קישור אנגיוטנסין II לקולטנים שלו, ומעכבי ACE, משיגים אמנם את מטרתם, אך פותחים פתח לתופעות לא רצויות אחרות: לדוגמה, תרופות המעכבות קישור אנגיוטנסין II לקולטניו, עלולות לגרום לכך שעל ידי מנגנון feedback, יותר אנגיוטנסין I יהפוך לאנגיוטנסין II כדי שזה יוכל להתחרות עם התרופה על הקולטנים. ובמקרה של תרופות המעכבות את ACE, עיכוב ההיפוך של אנגיוטנסין I ל-אנגיוטנסין II  מביא מטבע הדברים לעליה ברמת אנגיוטנסין I ההולך ומצטבר, ואז עלול להיווצר מצב של היפוך אנגיוטנסין I ל-אנגיוטנסין II במסלול שאינו מסתייע באנזים המהפך ACE, אלא בדרך חלופית ועל ידי אנזימים אחרים דוגמת Chymase וכןchymotrypsin-like angiotensin generating enzyme , מה שמגדירים היום מסלול "ACE escape".

אכן, מסלולים עוקפים המאפשרים יצירת אנגיוטנסין II, זוהו ברקמות שונות כולל הלב, הכליות וכלי הדם, לכן השאיפה של המחקר הפרמצבטי בדור האחרון הייתה לנסות ולעכב כבר את שלב הפעילות של האנזים רנין, ולמנוע בכך את יצירת אנגיוטנסין I. 

פיתוח של תרופות מעכבות פעילות האנזים רנין נמשך שנים אחדות, כשהגישה הטבעית הייתה להכין פפטידים בעלי דמיון לאנגיוטנסינוגן, שהוא המצע (סובסטרט) הפפטידי לאנזים רנין, כדי שאלה ישמשו בתור מעכבים של אנזים זה.

רנין מבצע פעולתו על ידי ביקוע הקשר בין חומצת אמינו לאוצין (Leu) הנמצאת בעמדה 10 של האנגיוטנסינוגן לבין חומצת האמינו ואלין (Val) הממוקמת בעמדה 11. ביקוע זה יוצר אנגיוטנסין I שהוא פפטיד בן 10 חומצות אמינו, אשר מאבד בשלב שני עוד שני חומצות אמינו בעמדות 10 ו-9 על ידי פעילות האנזים ACE ליצירת האוקטפפטיד אנגיוטנסין II, בן 8 חומצות האמינו.

כאשר ניסו פפטידים כמעכבים פוטנציאליים של פעילות רנין, הכישלון של מעכבים מסוג זה נבע מכך שספיגתם של פפטידים אלה בנטילה פומית לא הייתה טובה, וכן כיון שהם היו חשופים לפרוק פרוטאוליטי כבר במעי עוד לפני הגיעם לדם ולרקמות היעד. לכן בנו כימאי Novartis מולקולה שאינה פפטידית, היא מאוד הידרופילית (מסיסה היטב במים) ומשקלה המולקולארי קטן יחסית-610. Eliskiren מגלה תכונות עיכוב מצוינות של רנין ממקור אדם, באופן שניתן להשיג 50% עיכוב של רנין בריכוז של 0.6 ננומול' לליטר או 30 ננוגרם לדציליטר), שנחשב לריכוז נמוך ביותר, מה שמעיד על יעילותו הרבה של מעכב זה.

תקופת מחצית החיים של Aliskiren בפלסמה היא של 20 עד 45 שעות בניסויים השונים, שנחשבת למשך זמן ממושך לגבי תרופה, מה שמגביר את משך השפעתה. חודשיים אחר הפסקת נטילת תרופה זו, עדיין נותרה השפעתה המעכבת על פעילות רנין, והפחתת לחץ הדם.  

היעילות והבטיחות של Aliskiren כתרופה יחידה או בשלוב עם תרופות מקובלות אחרות לטיפול ביתר לחץ דם, נבחנו בששה ניסויים קליניים בבני-אדם, כפולי-סמיות, אקראיים עם קבוצות בקרה מטופלות בפלצבו.

ניסויים אלה בהם השתתפו במקובץ למעלה מ-3,900 מטופלים עם לחץ דם מוגבר באופן קל עד מתון, ניתן Aliskiren במינונים שבין 75 מיליגרם ל-600 מיליגרם, אחת ליום במתן פומי. בניסוי אחד בו השתתפו 672 מטופלים, תרופה זו במינונים של 150 מ"ג, 300 מ"ג ו-600 מ"ג, הפחיתו משמעותית את לחץ הדם הסיסטולי/דיאסטולי ב-13.0/10.3, ב-14.7/11.1 או ב-15.8/12.5 מ"מ כספית, בהתאמה, לאחר 8 שבועות של טיפול בהשוואה להפחתת לחצי-דם אלה ב-3.8/4.9 מ"מ כספית, בקבוצת הפלצבו. ניסוי רחב ממדים נוסף בו נבחנו משך 8 שבועות 2,776 מטופלים שטופלו או ב-Aliskiren במינונים של 75 מ"ג, 150 או 300 מ"ג, בנפרד או בשילוב עם התרופה המְשתֶנֶת hydrochlorthiazide (במינונים של 6.25 מ"ג, 12.5 או 25 מ"ג). טיפול משולב התברר כיעיל יותר מהטיפולים היחידנים, כאשר Aliskiren והתיאזיד במינונים הגבוהים הפחיתו את לחצי הדם הסיסטולי/דיאסטולי ב-21.2/14.3 מ"מ כספית.

 ניסויים קליניים אחדים הראו ש-Aliskiren  משיג את השפעתו המרבית במינון של 300 מ"ג ליום, ולכן הטיפול ב-600 מ"ג, אינו נהוג יותר.

תופעות הלוואי של התרופה החדשה צנועות יחסית, ואינן שונות משמעותית מאלה של מטופלי פלצבו. כאבי-ראש, טשטוש, ושלשול הופיעו ב פחות מ-5% מהמטופלים, בדומה למקובל במטופלי פלצבו.

לא מומלץ ליטול תרופה זו בהיריון, או לאלה הסובלים מהיצרות דו-צדדית בכליות, או אלה עם מחלת כליות רצינית. כמו רבות מהתרופות בתחומי רפואה שונים, נצטרך להמתין ולבחון השפעות ארוכות טווח של תרופה חדשה זו, אך אין ספק שהיא מייצגת גישה מקורית בתחום התרופות להפחתת לחץ דם. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע

לחץ דם, עד כאן עלALISKIREN  : תרופה המעכבת רֶנִין, האם בשורה חדשה בהפחתת לחץ דם.