Alendronate עשוי להפחית הסיכון לשברי צוואר הירך בקשישים הנוטלים prednisolone.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת
תל-אביב.

בשנת 2011 התפרסמה בכתב העת הרפואי המוביל New England Journal of Medicine סקירה חשובה של
האנדוקרינולוג Robert
Weinstein
מארקנסו, בה עמד על המאפיינים של מחלת עצם הנגרמת על ידי גלוקו-קורטיקואידים.
מסתבר שטיפול הורמונאלי זה מהווה את הסיבה השכיחה ביותר להופעה שניונית של
אוסטיאופורוזיס, ומהווה בשל כך סיבה יאטרוגנית מובילה לשברי עצם שמופיעים ב-30-50%
מבין המטופלים משך תקופה ארוכה על ידי קורטיקו-סטרואידים. אוסטיאופורוזיס המושרית
על ידי הורמונים אלו, משפיעה בעיקר על אזורי שלד בהם יש יותר רקמת עצם קנסלוטית (cancellous) כמו הקצה הפרוקסימלי של הירך והאזור המותני,
וכדאי כאן להקדיש מספר מלים ל-2 סוגי רקמת העצם: העצם הקורטיקלית והעצם הקנסלוטית,
השונות ביניהן במיקרו-סטרוקטורה:

העצם הקורטיקלית היא עצם דחוסה (קומפקטית),
המהווה את השכבה החיצונית של העצמות. העצם הקורטיקלית תומכת בשלד כולו, מספקת מנוף
לתנועת הגוף, ומאחסנת וכן מפרישה יסודות כימיים, בעיקר סידן.
כמשתמע משמה, העצם הקורטיקלית יוצרת את הקליפה (cortex) של רוב העצמות. העצם הקורטיקלית הרבה יותר
דחוסה, קשה וחזקה יותר מהעצם הקנסלוטית. העצם הקורטיקלית תורמת בערך 80% ממשקל שלד
האדם, כאשר היחידה האנטומית והתפקודית הבסיסית של העצם הקורטיקלית הוא ה-osteon). 

העצם הקנסלוטית היא שם נרדף של העצם
הטרבקולרית או הספוגית. בעצם הקנסלוטית יש יחס גבוה יותר של בין שטח הפנים של לבין
מסת העצם בהשוואה לעצם הקורטיקלית, כיוון שהיא פחות דחוסה.
תכונה זו הופכת את העצם הקנסלוטית לרכה יותר, חלשה יותר אך יחד עם זאת, ליותר
גמישה. שטח הפנים הגדול יותר הופך עצם זו למתאימה לפעילויות מטבוליות כגון שחלוף
של יוני סידן.
עצם קנסלוטית מוצאים בעיקר בקצות העצמות הארוכות כמו עצם הירך, ליד מפרקים ובתוך חוליות.
עצם קנסלוטית עשירה מאוד בכלי-דם, ומכילה באופן ניכר מח עצם, בו מתרחשת יצירת
תאי-דם (המטופויאזה).
היחידה האנטומית והתפקודית העיקרית של העצם הקנסלוטית היא ה-trabecula
(ובעברית קוֹרית) או מעין ענפים וחללים המעניקים לעצם זו את המראה
הספוגי, אך למעשה זו עצם יציבה וקשיחה המעניקה לעצם בכללותה יציבות ונפח ללא תוספת
מסה משמעותית.

במטופלים עם אוסטיאופורוזיס המושרית על ידי
גלוקו-קורטיקואידים, הדלדול בצפיפות המינרלים בעצם היא דו-פאזית: היא מתרחשת
במהירות (אובדן של 6-12% של המינרלים במהלך השנה הראשונה) ואובדן מינרלים איטי
יותר בקצב של 3% לשנה בהמשך (LoCascio
וחב' ב-Bone
Minerals
משנת 1990).
יחד עם זאת, הסכנה לשברים עולה ב-75% תוך 3 חודשים מתחילת הטיפול ההורמונאלי,
ובאופן אופייני עוד לפני שיש דעיכה משמעותית בצפיפות המינרלית, מה שמרמז שיש
לטיפול בגלוקו-קורטיקואידים השפעה שלילית על העצם שלא ניתן לגלות על בדיקה
דנסיטומטרית של העצם (Van Staa וחב' ב-Arthritis & Rheumatology משנת 2003). מספר מחקרים
גדולים הראו קשר חזק בין חשיפה לגלוקו-קורטיקואידים לבין הסיכון לשברי עצם (Steinbuch וחב' ב-Osteoporosis International משנת 2004).

העלייה בסיכון של שברי ירך ושברים בחוליות
עמוד השדרה המתרחשים במהירות תוך חודשים ספורים מתחילת הטיפול ההורמונאלי, מתרחשת
במינוני פרדניזולון של 2.5-7.5 מיליגרם ליום (שהם שווי-ערך של מינוני פרדניזון של
3.1-9.3 מיליגרם ליום. במחקר בו השתתפו מטופלים בני 18-64 שנה, למשך למעלה מ-90
יום , טיפול רצוף ב-10 מיליגרם פרדניזולון בהשוואה לאי טיפול בפרדניזולון, היה
כרוך בעלייה של פי-7 בשבר צוואר הירך (hip),
ועלייה של פי-17 בשברי חוליות השדרה.
יתרה מכך, הסיכון המוגבר לשברים דווח במידה שווה אם הגלוקו-קורטיקואיד נלקח באופן
פומי או שהוא נלקח על ידי אינהלציה. על פי 
מטה-אנליזה של Van Staa וחב' ב-Osteoporosis International משנת 2002, התרחשות שברי
העצם נמצאת במתאם טוב עם המינון של ההורמון, ועם משך הטיפול.

הטיפול בגלוקו-קורטיקואידים שכיח במיוחד
(2-3%) בקרב מטופלים מעל גיל 65 שנה (Van Staa
וחב' ב-Canadian
Journal of Medicine
משנת 2000). השפעת הגלוקו-קורטיקואידים בולטת יותר בעצם הטרביקולרית, ולכן השפעת
ההורמון הזה גדולה יותר בעצמות חוליות השדרה מאשר על עצמות צוואר הירך (Natsui וחב' ב-Osteoporosis International משנת 2006).   

ההשפעה הישירה של גלוקו-קורטיקואידים על
תאי עצם:
התאים הדחוסים בצבע חום,  הם תאים אוסטיאובלסטים ואוסטיאוציטים שעבו
תהליך של מוות תאים מתוכנת (אפופטוזיס), ואילו תאים אוסטיאוקלסטים שעוברים תהליך
של אפופטוזיס פוגעים במרקם האוסטיאוציטי-לקונרי-קנליקולרי של העצם. 

הפתוגנזה של התהליך: מחקרים
היסטו-מורפומטרים במטופלים עם אוסטיאופורוזיס מושרית על ידי גלוקו-קורטיקואידים,
מראים באופן עקבי מספר נמוך יותר של תאים יוצרי-עצם, אוסטיאובלבטים, ושכיחות
מוגברת של אפופטוזיס בתאים אוסטיאוציטים, בהשוואה לאנשים בריאים (Weinstein
וחב' ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1998, ו-O'Brian וחב' ב-Endocrinology משנת 2004).
האפופטוזיס המוגבר באוסטאוציטים כרוך עם הפחתה בגורם הגדילה VEGF, דעיכה בתהליך האנגיוגניות השלדי, וחוזק
העצם (Weinstein וחב' ב-Aging Cell משנת 2010). הגברת האפופטוזפס
באוסטיאוציטים, יכולה להסביר את אובדן כוחן של עצמות, המתרחש עוד לפני ההתדלדלות
של המינרלים בעצם (Seeman ו-Delmas ב-New England Journal of Medicine משנת 2006).

אמנם גלוקו-קורטיקואידים פועלים ישירות
להפחית את יצירת אוסטיאוקלסטים-התאים סופגי העצם, אך מאידך גיסא הורמונים אלה גם
מאריכים את אורך חיי האוסטיאוקלסטים. לכן בסופו של דבר, נותר מאזן הפעילות של
האוסטיאוקלסטים ללא שינוי, ובניגוד לכך אורך חייהם של האוסטיאובלסטים בוני העצם
מתקצר עקב פעילות הגלוקו-קורטיקואידים, ולכן בתרפיה ארוכת-טווח עם הורמונים אלה,
יצירת העצם פוחתת (Jia וחב' ב-Endocrinology משנת 2006).

להלן פרוט של גורמי-סיכון לאוסטיאופורוזיס
המושרה על ידי גלוקו-קורטיקואידים:
א) גיל מתקדם-מטופלים בני 60-80 שנה
המקבלים טיפול בגלוקו-קורטיקואידים בהשוואה למטופלים בהורמונים אלה בני 18-31 שנה,
נמצאו בעלי סיכון מוגבר פי-26 לשברי חוליות בעמוד השדרה, ובקשישים נמצא גם שפרק
הזמן עד להופעת השברים קצר יותר בהשוואה למטופלים הצעירים (Tatsuno וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2009).

ב) מסת גוף נמוכה (BMI קטן מ-24)-מסת גוף נמוכה נחשבת גורם-סיכון
לאוסטיאופורוזיס מושרה על ידי גלוקו-קורטיקואידים, ולשברים הנובעים מכך (Thompson וחב' ב-Calcified Tissue International משנת 1997). 

ג) מחלה נלווית-אנשים עם rheumatoid arthritis, או אלה עם מחלת מעי דלקתית, או עם polymyalgia rheumatica, אלה עם מחלות כרוניות של
מערכת הנשימה או כאלה שעברו השתלות איברים, נמצאים בסיכון מוגבר
לאוסטיאופורוזיס-מושרה על ידי ההורמונים האמורים. 

ד) הגנוטיפ של הקולטן
לגלוקו-קורטיקואידים-הפולמורפיזמים בגן המקודד לקולטן של גלוקו-קורטיקואידים
יכולים לגרום לרגישות שונה להורמונים אלה בכל הקשור להופעת שברי עצם (Russcher וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2005).

ה) מינון גבוה של גלוקו-קורטיקואידים או
משל טיפול ארוך- ככל שהמינון גבוה יותר והטיפול ממושך יותר כך גם גדל הסיכון
לאוסטיאופורוזיס (van Staa וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research משנת 2001).

ו) צפיפות נמוכה של מינרלים בעצם-תורמת אף
היא להחשת שברי העצם במטופלים בגלוקו-קורטיקואידים.

מחקרים באיכות גבוהה היו הראשונים שהמליצו
על שימוש ב-alendronate למניעה של שברי חוליות
השדרה באלה המטופלים עם גלוקו-קורטיקואידים.
אך העדויות בדבר תרומת alendronate למניעת שברים בצוואר הירך
בוששו לבוא. בחוברת חודש יולי 2017 מתפרסם מחקר של קבוצה שוודית בראשות Kristian Axelsson שבחנה את האפשרות שטיפול ב-alendronate בקשישים הנוטלים באופן פומי פרדניזולון,
עשוי לסייע בהפחתת שברים בצוואר הירך.
חוקרים אלה השתמשו בנתונים מ-database
של רשויות הבריאות בשוודיה, וסקרו 433,195 מקרים של מטופלים בגיל 65 שנה ומעלה
שעברו בדיקות סקר רפואיות. במדגם גדול זה, נמצאו 1,802 מקרים שקבלו מרשם של alendronate לאחר לפחות 3 חודשים לאחר שהחלו להיות
מטופלים עם פרדניזולון במינון יומי הגבוה מ-5 מיליגרם. קבוצת הביקורת מנתה 1,802
קשישים באותה קבוצת גיל, שנטלו פרדניזולון אך לא טופלו בהמשך ב-alendronate.
הגיל הממוצע של נבדקים ב-2 הקבוצות היה 79.9 שנה, ו-2,524 מתוכם (70%) היו נשים.
המעקב אחר כל המשתתפים במחקר ב-2 הקבוצות החל בינואר 2008 ונמשך עד דצמבר
2014. 

תוצאות המחקר היו כדלקמן: מתוך 3,604
משתתפים, לאחר תקופת מעקב ממוצעת של 1.32 שנים נמצאו 27 מקרים של שברי צוואר הירך
(hip) בקבוצת המטופלים ב-alendronate, ו-73 מקרים של שברים בצוואר הירך בקבוצה
שלא טופלה ב-alendronate, דהיינו נמצאו פי-2.67
יותר מקרים של שברי צוואר הירך באלה שלא טופלו ב-alendronate.
הטיפול ב-alendronate לא היה כרוך בהגברת
הסיכון לתסמינים בחלקה העליון של מערכת העיכול, או בהגברת הסיכון לכיב פפטי, לא
נמצאו כל מקרים של osteonecrosis של הלסת ובשתי קבוצות
המטופלים נרשם רק מקרה אחד של שבר בקנה (shaft) הירך.
מסקנת מחקר זה היא שלמרות המדגם הלא-גדול יחסית, המחייב בדיקת ממצאים אלה במספר
גדול בהרבה של מטופלים ב-alendronate
באלה המטופלים בגלוקו-קורטיקואידים, ממצאים אלה נראים על פניהם מבטיחים ביותר.
     

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.