חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

Akira Endo- מגלה הסטאטינים: מי שהציל יותר חיים מכל חוקר אחר בדור האחרון.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


במחצית ספטמבר 2008 נתבשרנו שהחוקר היפאני Akira Endo זכה בפרס לאסקר (Lasker) ברפואה על הישגו בגילוי הסטאטינים, התרופה שהפכה כבר לסמל במאבק להפחתת כולסטרול, ולשיפור מצב כלי הדם.


אלה מאיתנו המכירים את עבודותיו החלוציות של Endo עוד משנות ה-60, נותרו פעורי פה: האם ייתכן שחלפו שנים כה רבות מההישג הקולוסאלי של Endo משנת 1976, ורק עכשיו זכה להערכה בהענקת פרס נחשב במדעי הרפואה? נראה שבמקרה של Endo, כגודל הישגו המחקרי, כן גודל צניעותו, והיותו יפאני הממשיך לעבוד ביפאן, ודאי לא סייע לו לקבל מוקדם יותר פרס מהממסד הרפואי המערבי.


 


Endo, העומד כיום בראש מעבדות המחקר של Biopharm בטוקיו, התעניין כבר מתחילת הקריירה שלו בסוף שנות ה-50 במולקולה העושה שמות בדופן כלי הדם,LDL –כולסטרול.


כבר לפני מחצית המאה הראו מחקרים אפידמיולוגיים שקיים קשר הדוק בין רמות LDL גבוהות בדם, לבין מחלת לב כלילית, וממילא עלתה ההשערה שהפחתת כולסטרול רע זה, תצמצם את ממדי תחלואת הלב.


כידוע, ה-LDL-כולסטרול בזרם הדם הוא בעל תפקיד מרכזי ביצירת משקעי השומן על דופן כלי-דם, וכאשר העורקים הכליליים (קורונאריים) המובילים דם מחומצן ללב הולכים ונסתמים, יביא הדבר למחלת לב כלילית (CHD), מה שמתבטא בכאבים בחזה, להתקפי לב, ולמוות.


מחלה זו היא הרוצח מספר אחד במדינות העולם המתועשות, כאשר בארה”ב מתו ממנה בשנת 2004 למעלה מ-450 אלף בני-אדם.


בשנת 2005 העריך איגוד הלב האמריקני (AHA) ש-16 מיליון איש ואישה בארה”ב חולים ב-CHD, כאשר מדי שנה 1.2 מיליון אמריקאים לוקים בהתקף-לב בפעם הראשונה או השנייה, או השלישית….


 


השימוש בסטאטינים הולך ומתרחב במהירות, ונכון להיום 30 מיליון איש בעולם נוטלים אותם, באופן שכבר מתבטא בירידה בנתוני מחלת הלב. התברר שסטאטינים יעילים יותר מכל דיאטה דלת שומן, או מכל תרופה אחרת שהייתה בשימוש בשנות ה-80, בהפחתה משמעותית של רמות LDL בדם. 


יתרה מכך, ניסויים קליניים רבים בקרב נוטלי סטאטינים, מחקו את החשש שהיה קיים שנים רבות, שמא הפחתת רמות כולסטרול על ידי טיפול תרופתי, יביא לבעיות של פגיעה בטיחותית או לתופעות לוואי בטווח הארוך. רבים מהחוקרים העלו תהיות שמא הפחתת כולסטרול בגוף בטיפול תרופתי תביא לחסר שלו במקומות בו הוא מועיל, שהרי כולסטרול הוא חומר מרכיב חיוני בממברנות של תאי הגוף, והוא חומר מוצא לסינתזה של הורמונים כטסטוסטרון, וכן חיוני בבידוד של תאי העצב בגוף. 


 


אך מה שנראה היום כ”ברור מאליו” בטיפול בתרופה משפחת הסטאטינים המעכבת אנזים מפתח בסינתזה של כולסטרול בגוף, כפי שנראה בהמשך לא תמיד היה כה חד משמעי. בשנות ה-60 שׂם ה-AHA את הדגש בהמלצותיו על גישה דיאטתית לשמור על רמת כולסטרול מאוזנת, מה שלא הוכח כיעיל בעיקר באלה עם רמות כולסטרול גבוהות במיוחד.


כשלון הגישה הדיאטתית הביא למעשה לפיתוח התרופה cholestyramine, הנקשרת לחומצות מרה בצינור העיכול, ומונעת את ספיגתן מחדש בדם, ולהפרשתן בצואה.


כאשר חומצות המרה מופרשות מהגוף, כולסטרול עובר חילוף חומרים והופך לחומצות מרה כדי לשמור על רמתן, מה שגורם ישירות להפחתת רמת כולסטרול בדם. כולסטיראמין הוכחה אמנם כיעילה בהפחתת רמת כולסטרול, אך לא רבים נטו להשתמש בה כיוון שהיא גרמה בעיקר לעצירות קשה, ואף הגבירה את הסיכון ליצירת אבני מרה כתוצאה מהגדלת רמת הכולסטרול בכיס המרה.


אך תרומת כולסטיראמין הייתה בשכנוע של הממסד הרפואי שאכן, גם אם תרופה זו אינה אידיאלית, היא הוכיחה שהרעיון של הפחתת רמת כולסטרול נכון כשלעצמו למניעת מחלות לב.


מכוני הבריאות הלאומיים בארה”ב (NIH) בצע בשנות ה-70 את הניסוי הידוע כ-CPPT או Coronary Primary Prevention Trial, שנמשך 7 שנים, ואשר בו טופלו בכולסטיראמין 3,800 גברים הסובלים מיתר כולסטרול. טיפול זה הביא לירידה משמעותית של 20% במחלות לב קטלניות, או במקרי אוטם שריר לב שאינו קטלני, והביא את מומחי ה-NIH להכריז בשנת 1985 שהפחתת רמת כולסטרול הופכת למשימה רפואית “לאומית”, מה שהגביר את המחקר והמאמץ למצוא תרופה אידיאלית להפחתת כולסטרול בדם.


 


אחת הגישות שהתבלטו מוקדם בתחום זה של הפחתת כולסטרול, הייתה בעיכוב הסינתזה של חומר זה בכבד, וכבר בשנות ה-60 עסקו חברות התרופות בחיפוש אחר חומר שיעכב צעד או שלב אחד מתוך כ-30 שלבים הכרוכים ביצירת כולסטרול בגוף מחומר המוצא  CoA או אצטיל קואנזים A.


מאות חומרים סונתזו במרוצת השנים על ידי עשרות חברות פרמצבטיות ברחבי העולם, חומרים ששמשו כהומולוגים, דהינו דומים במבנה הכימי שלהם לחומרים הנוצרים כתוצרי ביניים באותו מסלול ארוך ורב-שלבי של יצירת כולסטרול בגוף.


חומר הומולוגי כזה שאינו פעיל ביולוגית, כאשר הוא ניתן כתרופה, עשוי לעכב באופן תחרותי את סינתזת הכולסטרול בשל הדמיון הגדול שלו לאותם תוצרי ביניים הנוצרים באופן טבעי במהלך סינתזת כולסטרול. אך ניסויים רבים כאלה למצוא את החומר האידיאלי לא צלחו, ואם כי חלקם היו יעילים במערכות תאים בתרבית (in vitro), כמעט כולם נכשלו במשימה בניסויים קליניים בחיות (in vivo).


 


אך כבר בשנות ה-60 החל מתעורר עניין דווקא בעיכוב של אנזים, המהווה למעשה חומר מפתח הקובע את קצב יצירת הכולסטרול בכבד. אנזים זה הידוע כ-HMG-CoA reductase או בשמו המלא, 3-hydroxy-3-methylglutaryl reductase, והוא האנזים ההופך את חומר המוצא CoA לשלב הבא בשרשרת התהליכים המובילים לתוצר הסופי כולסטרול, חומצה מֶבָאלוֹנית.


היה זה בשנת 1971 כאשר Endo היה חוקר צעיר בחברת התרופות Sankyo בטוקיו, והוא היה הראשון שיצא עם ההשערה שאכן האנזים רדוקטאז הוא היעד ההגיוני במטרה לעכב סינתזת כולסטרול בגוף.


Endo אף הציע שדווקא שמרים (fungi) מסוימים,  בעלי יכולת לעכב גידול חיידקים בסביבתם, עשויים לעכב סינתזת כולסטרול. כיוון שחברת Sankyo הייתה מעורבת באותם שנים בגידול שמרים להכנת אנטיביוטיקה פניצילינית משופרת, החל Endo כפעולת יחיד, לבחון באופן סיסטמתי כל תרבית שמרים לכושרה לעכב יצירת כולסטרול.


 


במשך שנתיים גדלו Endo ועוזריו יותר מ-6,000 זנים של שמרים, והתוצאות היו מאכזבות, עד כי שפר מזלם ובשנת 1976 דווחוEndo  ואנשיו על כי השמר מזן  ,Penicillium citrinumהפריש חומר שזכה לכינוי ML-236B, שהיה מסוגל בריכוז נמוך ביותר של 0.01 מיקרוגרם למיליליטר למנוע סינתזת כולסטרול בשיעור של 50%.


יחד עם זאת גילה Endo שאותו חומר, ML-236B, לא עיכב החדרה של חומצה מבאלוֹנית, מה שרמז לו שהפעילות המעכבת של החומר שהופק מהשמר מעכב את סינתזת כולסטרול עוד לפני השלב של פעולת האנזים HMG-CoA reductase.


 


 Endo אף מצא שהמבנה הכימי של ML-236B מכיל רכיב שיש לו דמיון רב (הומולוגיה) לחומר HMG, ויצא מהנחה מושכלת שאכן ML-236B פועל באופן ספציפי בתחרות עם HMG ובכך מונע את פעולת האנזים רדוקטאז בהפיכת HMG לחומצה מבאלונית.


בהמשך זכה החומר ML-236B לשמות חדשים וקליטים יותר:mevastatin  ואף compactin.


לאחר ההצלחה הראשונית בעיכוב יצירת כולסטרול בתאים במבחנה, ערך Endo ניסויים בבעלי חיים, ופרסם בשנת 1979 את העובדה ש-compactin עיכב באופן דרמטי סינתזת כולסטרול בכלבים ובקופים, ללא תופעות לוואי רעילות.


לאחר שהשתכנע בבטיחותו של חומר זה, החל Endo בשיתוף פעולה עם הרופא Akira Yamamoto מהמרכז למחלות קרדיו-וסקולאריות באוֹסָקָה, והשניים טיפלו בקומפקטין בבני-אדם עם היפר-כולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגוטית, בהם רמות גבוהות במיוחד של LDL-כולסטרול.


בשנת 1980 פרסמו השניים שטיפול זה הפחית את רמת הכולסטרול “הרע” בדם בממוצע ב-27%, אך לא הפחית את רמות HDL– הכולסטרול “הטוב”.


 


ב-1981 פרסם חוקר יפאני אחר, Hiroshi Mabuchi, תוצאות מבטיחות נוספות במאמר קלאסי בכתב העת New England Journal of Medicine: הוא הדגים שבה בעת שקומפקטין הפחית את רמת הכולסטרול בדמם של מטופליו הוא הפריע ליצירת החומר החשוב למאזן האנרגיה בתאים, ubiquinone-10, הידוע לנו היום יותר בשם קואנזים Q-10, ואשר אחדים מהחוקרים אז חששו שרמתו תפחת כתוצאה מהטיפול בקומפקטין, והסתבר שלא כך היה.


 


השמועה שיצאה מארץ השמש העולה על חומר טבעי בעל השפעה מעכבת של סינתזת כולסטרול, הגיעה עד מהרה למערב, והביקוש לחומר זה היה רב. אחת המעבדות הבכירות שחקרה באותם שנים את המטבוליזם של כולסטרול בגוף, הייתה זו של Michael Brown ו-Joseph Goldstein מטקסס, שגילו עוד בשנת 1974 את הקולטנים (receptors) ל-LDL הנמצאים על פני השטח של תאי כבד, ותפקידם לקלוט את מולקולות LDL המגיעות מהדם.


בשנת 1981 הראו בראון וגולדשטיין שכאשר בהשפעת הסטאטין מעוכבת פעולת האנזים HMG-CoA reductase ורמת כולסטרול יורדת תאי כבד מגדילים את מספר הקולטנים ל-LDL על פני השטח שלהם, כלומר הסטאטין מגרה את תאי הכבד להגדלת מספר הקולטנים ל-LDL מה שעשוי גם כן להגביר פינוי חומר בלתי רצוי זה מזרם הדם.


 


בשנת 1978 עזבEndo  את חברת התרופות Sankyo, ועבר לאוניברסיטת טוקיו הסמוכה, כדי להתמקד במחקר בסיסי שיאפשר לו לבסס את תגליתו הגדולה שנים אחדות קודם לכן.


עזיבתו את חברת Sankyo נבעה גם מהעובדה שחברה זו, כנראה בגלל השמרנוּת היפאנית המסורתית, מעולם לא שיווקה את החומר קומפקטין (או כפי שהוא מוכר כיום יותר ב-mevastatin), בגלל חששות שבהמשך הוכחו כמובן כבלתי מוצדקים, בדבר רעילות פוטנציאלית של החומר.


במעבדתו החדשה בודד Endo מעכבים טבעיים נוספים של האנזים רדוקטאז, כולל אחד בשם monacolin K, שבוּדד משמר אחר.


באותה תקופה כבר החלה ענק התרופות Merck במחקר נמרץ בעל אופי דומה, וניתן לומר שהם בפירוש…… לא שקדו על השמרים.


החוקר Alfred Alberts בודד משמר אחר את אותו חומר עצמו (monocolin K) אלא שב-Merck הוא זכה לשם mevinolin ובהמשך הוסב שמו ל-lovastatin. מסתבר ששני החומרים,  compactinו-lovastatin, זהים במבנה שלהם כמעט לחלוטין, כאשר השוני היחיד הוא בשייר מתיל (-CH3) הקשור לטבעת בנזן במבנה של lovastatin, במקום בו מופיע מימן במבנה של compactin. אגב, החוש המסחרי והמחקרי המפותח של אנשי Merck, הביא את נשיא חברת Merck  דאז, Roy Vagelos, לחתום על חוזה עם חברת Sankyo היפאנית, מה שאפשר לאנשי Merck לקבל מ-Endo אספקה של compactin, לצורך לימוד השפעותיו בהשוואה ל-lovastatin שהיה אז בראשית דרכו.


 


באפריל 1980 החלה חברת  Merck בניסויים קליניים עם lovastatin. חודשים אחדים לאחר מכן, החלו נפוצות שמועות שמקורן בחברת Sankyo היפאנית, לפיהן כלבים שטופלו ב-compactin לקו בסרטן, מה שהביא את חברת Merck לעצור את ניסוייה הקליניים עם lovastatin.


הסתבר שהייתה זו אזעקת שווא: בדיקה העלתה שהכלבים טופלו בריכוזים גבוהים באופן מוגזם של compactin, באופן שאינו ישים כלל בבני-אדם.


חברת Merck , חידשה אם כן את ניסוייה ב-lovastatin, ובשנת 1987 אישר ה- FDA לראשונה שימוש בסטאטין זה (תחת שם המותג Mevacor) למטרה מוצהרת של הפחתת רמת LDL-כולסטרול.


הצלחת  compactin ו-lovastatin הפיחה תקווה רבה ועודדה מאמצים לשיפור פעילותם של סטאטינים על ידי הכנסת שינויים שונים במבנה המולקולות, כמו גם סינתזה של סטאטינים סינטתיים, ולאו דווקא כאלה המופקים מתוצרי הפרשות של שמרים.


עד מהרה הצטרף למאגר הסטאטינים של Merck הסטאטין השני,simvastatin , וב-1994 התפרסם מחקר “ארבעת ה-S“- אוScandinavian Simvastatin Survival Study , שהדגים שטיפול למשך 5 שנים בסטאטין זה הפחית את רמת ה-LDL ב-35%, וחשוב מכך הפחית את התמותה ממחלת לב כלילית ב-40%. מטה-אנליזה שהתפרסמה בשנת 2005 הדגימה שטיפולים בני 5 שנים בלמעלה מ-90 אלף איש ואישה, הביאה לירידה ממוצעת דומה בתחלואה ובתמותה ממחלת לב כלילית, בלי שנגרמה במטופלים עלייה במקרי סרטן, או במחלות אחרות.


 


היעילות של סטאטינים הוכחה במרוצת 20 שנים האחרונות  כאוניברסאלית: היא טובה לגברים ולנשים, לצעירים יותר או לקשישים, לחולי סוכרת כמו לאלה שאינם סובלים מסוכרת. פרט לתלונות על כאבי שריר בהחלט נסבלים באחוז זעום של המטופלים, ועלייה זעירה בתפקודי כבד הסטאטינים הוכחו כבעלי דרגת בטיחות גבוהה.


אכן כן, LDL הוא רק גורם סיכון חשוב אחד למחלות קרדיו-וסקולאריות, ויש חורשי רעה נוספים בדמותם של עישון סיגריות, יתר לחץ-דם השמנת יתר וסוכרת, אך גם אם מסתפקים בהפחתה משמעותית של LDL כולסטרול בלבד, כבר נוכחים לדעת שהשפעתו של צעד זה טובה ביותר.


 


מיליונים רבים של אנשים בעולם כולו כבר נהנו מהטיפול בסטאטינים, ורבים אחרים שהטיפול הזה עדיין לא הגיע אליהם, ודאי יזכו לו בעתיד. אלה וגם אלה, חייבים תודה לחוקר היפאני הצנוע, Akira Endo, שרעיון מוצלח שלו, וכושר ביצוע מעולה במעבדה, הביא לתחילת הסיפור של הסטאטינים, אולי התרופה בהא הידיעה של סוף המאה ה-20, ולבטח של המאה ה-21. 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים