ADMA : המולקולה העלולה לגרום לאי-תפקוד של אנדותל כלי הדם, והיא סמן חדש למחלת כלי-דם, ותחלואת לב קשה

ADMA : המולקולה העלולה לגרום לאי-תפקוד של אנדותל כלי הדם, והיא סמן חדש למחלת כלי-דם, ותחלואת לב קשה

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

למעלה מעשור חלף מאז הדווח הראשון על משמעותה הקלינית של ADMA או asymmetric dimethylarginine, והענין בה כיום הגיע לשיאו, כשמתבררים תפקידיה בתהליכים הפתולוגיים הגורמים ליתר לחץ-דם ולטרשת עורקים. אכן, ADMA עברה כברת דרך מאז מאמרם של Vallance וחבריו שהופיע ב-Lancet ב-1992 ואשר תאר מולקולה המעכבת את האנזים NOS או nitric oxide synthase, דהינו האנזים המסנטז את חד-תחמוצת החנקן NO, המולקולה המשתתפת בתהליך הרפית כלי הדם והרחבתם. שכבת האנדותל, היא שכבת התאים הפנימית בדופן כלי הדם, ותפקיד האנדותל מרכזי בשמירה על מבנה כלי הדם. בין השאר מיצרים תאי האנדותל את החומר NO, הנוצר מחומצת האמינו ארגינין, המשמשת כקודמן ל-NO, וממנה יוצר האנזים NOS את התוצר NO. מולקולה אחרונה זו, ששלושת החוקרים שתרמו לגילויה ולהבנת פעולתה, זכו בשנת 1998 בפרס נובל ברפואה, משתתפת במגוון מנגנונים המוָסתים את מידת ההתרחבות או ההצרות של כלי הדם.
כמו כן היא חיונית בקביעת עובי הדופן של כלי הדם, על ידי שהיא מעכבת את שגשוגם של תאי שריר חלק בשכבת ה-intima-media שבדופן. פרט לאלה, NO משתתפת גם בעכוב של ספיחת טסיות הדם (תרומבוציטים או platelets) ליצירת צֶבֶר תאים (aggregate) ומונעת גם את ספיחתם של תאי דם לבנים אחרים, מונוציטים. פעילויות "חיוביות" אלה של NO, הביאו להגדרתה כ"חומר האנדוגני המונע טרשת עורקים". אך אם גופנו יצר מולקולה שעוזרת לפעילות האופטימלית של כלי הדם, רבים גורמי הסכון העלולים לשבש את הפעילות התקינה של האנדותל, ובין אלה ניתן למנות את יתר-כולסטרול, יתר לחץ-דם, עישון, סוכרת, רמה מוגברת של הומוציסטאין וכן תהליכי דלקת כרונית ואף סמויה של כלי הדם (vascular inflammation).

נמצא שמולקולת ADMA היא המעכב האנדוגני של סנטיזת NO בתחום ריכוזים מוגברים של ADMA בדם הנע בין 3-15 מיקרומולר. כאשר מבצעים ערוי יזום של ADMA לתוך העורק, מגלים כִווץ מקומי של כלי הדם באזור הערוי. נמצא בנסויים בבעלי-חיים ששנויים קלים ביותר ברכוז ADMA בדם, העלולים לעכב סנטיזת NO, יגרמו לשנוי משמעותי בתפקוד כלי הדם. כללית ניתן לקבוע שעליה ברמת ADMA בדם תגרום לחמצון-יתר של LDL-כולסטרול, תביא לשחרורם של רדיקלים-חומציים הפוגעים באנדותל, תפגע בהתרחבות כלי הדם, תגביר את הִדבקות טסיות דם ליצירת צבר טסיות, תגביר את ספיחת המונוציטים לאנדותל, ותגרום לכך שתאי שריר חלק בדופן כלי הדם ישגשו באופן שיביא לעבוי הדופן. הוכחה עקיפה לקשר בין רמת ADMA ומידת ההצרות של כלי הדם התקבלה על ידי עכובו של האנזים DDAH או dimethylarginine dimethyl aminohydrolase , המפרק את ADMA. עכוב האנזים DDAH, מעלה את רמת ADMA וגורם להצרות עורקים, ולעליה ברמת רדיקאלים של מולקולות מחמצנות (superoxides) המזיקות לאנדותל.

מחקר אלגנטי אחר שתוצאותיו התפרסמו בשנת 2003 בכתב העת Circulation , הדגים בעכברים טרנסגניים, שנעשתה בהם מניפולציה גנטית בגן המקודד לאנזים DDHA, באופן שהם מיצרים אנזים זה בעודף רב. הסתבר, שרמות ADMA שנמדדו בדמם של עכברים אלה היו כצפוי נמוכים כדי מחצית מרמתם בעכברים רגילים (0.5 במקום 1.0 מיקרומולר), אך חשוב מכך, בעכברים הטרנסגניים היתה יצירה מוגברת של NO, נמדדה רמת לחץ-דם מופחתת, ונמצאה התנגדות מעטה יותר של כלי-דם היקפיים. אך נסויים משכנעים נעשו גם בבני-אדם: ניסוי של עירוי תוך-ורידי של ADMA שהביאה את רכוזה הסיסטמי לרמה של כ-2.5 מיקרומול לליטר, הביא לעליה בולטת בלחץ הדם העורקי, הפחית את שפיעת הדם מהלב (או את תפוקת הלב) ואת קצב הלב, וכן הקטין את תגובת המערכת הוסקולארית לפעילות גופנית מאומצת. נראה אם כך ש-ADMA אכן מפקחת ושולטת בפעילות האנזים NOS, באופן ששנויים קלים ביותר ברכוזי ADMA בדם, משפיעים באופן בולט על מדדים של לחץ-דם , גמישות דופן כלי הדם והתנגדותם להרחבתם, מה שמיוחס בדרך כלל לאי תפקוד של תאי האנדותל.

המנגנונים המוָסתים את ריכוזי ADMA בדם: מולקולת ADMA נוצרת בתאי הגוף כאשר חלבונים שעברו תהליך של מתילציה, בו נוספו להם שיירי מתיל (CH3), עוברים פרוק לחומצות האמיניות המרכיבים אותם, שעה שהידרוליזה של חלבונים מתרחשת. מסתבר שיש אנזים סגולי, הגורם למתילציה כפולה של החומצה האמינית ארגינין, באופן שכל מולקולת ארגינין מכילה שני שיירי מתיל, ובשעה שחלבונים נושאי ארגינין מתילי מתפרקים, משתחררת בתאים מולקולת ADMA. מה מווסת את רמות ADMA בדם? מנגנון אחד מרחיק מולקולה זו דרך הכליות לשתן, ואכן בחולים עם מחלת כליות סופנית יש הצטברות ADMA בדם לריכוזים גבוהים משמעותית. מנגנון נוסף המפקח על רמות ADMA הוזכר כבר ומדובר באנזים DDAH, המפרק ADMA בתהליך היוצר את החומר ציטרולין כתוצר סופי. האנזים DDAH נמצא ברוב רקמות הגוף, והוא מופיע כשני צורות שונות (isoforms) של האנזים: DDAH-1, הנפוץ ברקמות שונות, אך חשוב יותר DDAH-2, הנמצא בעיקר ברקמת כלי-דם בה פועל גם האנזים האנדותלי-NOS, ליצירת NO והרחבת כלי הדם. פעילות האנזים DDAH מעוכבת על ידי עקה חמצונית הנוצרת על ידי הציטוקין TNF-α וכן על ידי כולסטרול-LDL מחומצן.

ADMA- סמן של מחלה וסקולארית: נכון להיום מחקרים רבים מצביעים על קשר בין רמה מוגברת של ADMA ומחלה קרדיו-וסקולארית. רמות גבוהות של ADMA שכיחות במצבים כמו יתר-כולסטרול, יתר-הומציסטאין, סוכרת type 2, מחלה חסימתית של עורקים היקפיים, לחץ דם מוגבר, וכן באי-ספיקה כרונית של הלב, אי-ספיקה כרונית של הכליות, מחלת עורקים כליליים, תסמונת כלילית חריפה, תעוקת חזה (angina pectoris), יתר לחץ-דם של הריון ו-pre-eclampsia (רעלת היריון) ואין-אונות. בסוף שנות ה-90 נמצא שכבר בשלבים מוקדמים של התפתחות טרשת עורקים, ניתן למצוא רמה מוגברת של ADMA, מה שמרמז לכך שמולקולה זו משתתפת באופן פעיל בתהליך פתולוגי זה. רמות גבוהות של ADMA נמצאו גם במחקרים קליניים ב-116 אנשים בריאים בהם נמצאה שכבת intima -media עבה יותר בדופן העורק התרדמני (carotid). ממצא זה היה נכון גם במחקר פרוספקטיבי של 90 מטופלי דיאליזה, בו נמצא שרמתADMA יכלה לשמש מדד פרוגנוסטי ולנבא את התעבות שכבת האינטימה בדופן העורק התרדמני במהלך מעקב שנמשך 12 חודשים. מחקר אחר בקרב 150 גברים שאינם מעשנים בגיל 50-60 שנה, בהם רמה מוגברת של ADMA היתה כרוכה בסכון הגדול פי-3.9 להתרחשות של תרחישים חריפים של העורקים הכליליים.

מחקר שכלל 150 גברים פיניים שאינם מעשנים בגיל העמידה שהתפרסם ב-Lancet בשנת 2001, מצא שבאלה מתוכם שנכללו ברביעון העליון מבין הנבדקים לרמת ADMA בדמם (מעל 0.62 מיקרומולר), היו התרחשויות של אירועים כליליים חריפים פי 3.9 יותר מאשר באלה עם רמות ADMA בשלושת הרביעונים הנמוכים יותר. המחקר העדכני ביותר על הקשר בין רמות ADMA בדם ומחלת עורקים כליליים, הוא מחקר רב-מוסדי ששמו CARDIAC, ותוצאותיו התפרסמו בשנת 2004 בכתב העת החשוב Journal of American College of Cardiology. במחקר זה השתתפו 816 מטופלים עם מחלת עורקים כליליים מוכחת וקבוצת בקרה תואמת גיל וגורמי סכון אחרים, ונמצא ש-ADMA היה הסמן עם כוח ההבדלה הטוב ביותר בין חולים במחלה כלילית לאלה שאינם חולים בה. בנתוח רב-מִשתנים (multi-variate) בו נעשתה התאמה לכל גורמי הסיכון נמצא שעליה ברמת ADMA בשעור של 1 מיקרומול לליטר היתה כרוכה בעליה פי 2.34 בסיכון לאירוע כלילי משמעותי וזאת כאשר רמות תקינות של ADMA בדמם של אנשים בריאים נמוכה בדרך כלל מ-1 מיקרומול לליטר.

ADMA: מדד פרוגנוסטי למחלה קרדיו-וסקולארית ותמותה: מחקר בו היו 225 חולי כליה המטופלים בדיאליזה במעקב כמעט 3 שנים, הראה שרמת ADMA היתה המדד החזק ביותר לארועים קרדיו-וסקולאריים ותמותה בכלל. מטופלי דיאליזה שרמת ADMA בהם בתחילת המעקב היתה בתחום הרביעון (quartile) הגבוה ביותר, היו בעלי סיכון הגבוה פי-3 למות מסיבה כלשהי בהשואה למטופלים בהם רמת ADMA היתה נמוכה מהממוצע של קבוצת הנבדקים הזו. מחקר אחר בחן את הקשר בין מספר גורמי-סיכון וסיכויי ההשרדות של מטופלים ביחידה לטיפול נמרץ שהגיעו לטיפול מסיבות מגוונות. נמצא שרמות ADMA בתחום הרביעון העליון היו כרוכות בסיכון הגדול פי-17 (!!) למות בטווח הקרוב בהשואה לאלה עם רמות ADMA בדמם שנמצאו בתחום הרביעון התחתון.
מחקר פרוספקטיבי שלישי בחן מטופלים עם תעוקת חזה יציבה שעברו ברורים בעזרת צנתור. בנסוי זה היו במעקב 153 מטופלים משך תקופת זמן ממוצעת של 16 חודש, במהלכה נרשמו 51 אירועים קרדיו-וסקולאריים בולטים. גם כאן נמצא שאלה עם רמות ADMA הגבוהות יותר (0.75 מיקומול לליטר בממוצע) היו בודאות בעלי סכון מוגבר לפתח בהמשך סבוכים קרדיו-וסקולאריים בהשואה לאלה עם רמת ADMA ממוצעת של 0.42 מיקרומול לליטר. בכל הניסויים הקליניים המוזכרים, ADMA נמצאה מנבאת סיכון קרדיו-וסקולארי באופן בלתי תלוי בגורמי הסיכון המקובלים.

כידוע ADMA משמש כמעכב תחרותי של פעילות האנזים NOS, ואילו החומצה האמינית ארגינין משמשת מצע לאנזים זה. לכן, סביר היה להניח שמתן ארגינין להגברת רמתו בדם, תחליש את פעולתה המעכבת של ADMA ביחס לאנזים NOS. לכן היו חשובים ממצאי מחקר שפורסם בכתב העת Circulation בשנת 1998, בו הודגם שכאשר טפלו בארגינין בחולים עם אי-ספיקה כרונית של הלב, השתפר תהליך הרחבת כלי הדם כתוצאה משחרור NO על ידי האנדותל, רק אם חולים אלה היו בעלי רמות ADMA גבוהות בדמם.
לעומת זאת מתן ארגינין לאנשים בריאים עם רמות ADMA נמוכות בדמם, לא השפיע כלל על הרחבת כלי הדם. ותצפית נוספת בעלת ענין: קבוצת חוקרים ביפאן דווחה כבר ב-1995 שרמת ADMA מוגברת מופיעה בתאי אנדותל הנמצאים בכלי-דם סמוך לאזור שעבר הרחבה בעזרת בלון לאחר שאותרה בו הֵצרות. אמנם ידוע שבשעת הרחבת כלי-דם בטכניקה של צנתור ובלון (angioplasty), תאי האנדותל באזור הפגיעה אינם מתפקדים היטב כתוצאה מאבוד חלק מהתפקוד שלהם, ביו השאר ביצירת NO. לכן היו צפויות תוצאות מחקר אחר שהתפרסמו ב-Circulartion בשנת 1997, לפיו החדרה מקומית של ארגינין משפרת את יצירת NO, ואת הרחבת כלי הדם לאחר שמטופלים עברו טפול אנגיופלסטי.

לסכום, נראה שלרשימת גורמי הסכון הוסקולארי, מצטרף גורם סכון אנדוגני חדש, ADMA. וכמו בתהליך הבנתנו את פעולתם של גורמי סיכון אחרים הפוגעים בכלי בדם ובתפקודם,גם ADMA תמשיך לרתק מחקר וענין רב בשנים הקרובות, שיעזרו לרופאים לפענח את משמעות הערכים המוגברים של מולקולה זו בדם, והמשמעות שלה למחלות כלי-דם ולב.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע