Abatacept-תרופה ותקווה חדשה לסובלים מדלקת פרקים שיגרונתית Rheumatoid Arthritis

Abatacept-תרופה ותקווה חדשה לסובלים מדלקת פרקים שיגרונתית-Rheumatoid Arthritis

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בדצמבר 2005 אישרה רשות המזון והתרופות האמריקנית FDA, את התרופה abatacept (שם מותג Orencia) המיוצרת על ידי Bristol-Myers Squibb לטיפול בסובלים מדלקת פרקים שיגרונתית (Rheumatoid Arthritis), שלא מגיבים היטב לתרופות אחרות. Abatacept הוא למעשה חלבון "איחוי" או Fusion protein, הנקשר אל שני אנטיגנים הממוקמים על פני הממברנות של תאי מערכת החיסון, ומשבש את האיתות המתקבל על ידי לימפוציטים מסוג T, ובכך מונע את השפעול (אקטיבציה) של תאים אלה, החיונית לתהליך הדלקתי הפתוגני במחלה זו.

כמו שפרטנו בהרחבה במספר מאמרים בעבר במסגרת זו על מנגנון ומהלך דלקת מפרקים כרונית זו (להלן RA), התהליך הפתוגני המתמשך מביא לנזק מתעצם של הסחוס המפרקי, עד כדי נכות, ודעיכה משמעותית באיכות החיים. גישות טיפוליות רבות מספור כבר נוסו לטיפול בחולי RA: החל בתרופות נוגדות דלקת בלתי סטרואידליות (NSAID) שעשויות להקל על התסמינים אך אינן מאיטות את התקדמות המחלה, וכלה במשפחת התרופות המודרניות יחסית הידועות כ-DMARDs או disease-modifying antirheumatic drugs כדוגמת מתוטרקסאט (MTX) המתערבות ומפריעות להתרחשות התהליכים הדלקתיים המושרים על ידי תאי מערכת החיסון, ומעכבים את תהליך ההרס של המפרק.

בעשור החולף הסתברה חיוניותן של אותן תרופות ממשפחת ה-DMARD הביולוגיים החוסמות את פעולת חלבונים הידועים כציטוקינים המשרים את תהליכי הדלקת, ובמיוחד את הציטוקין הידוע כ-TNFα או tumor necrosis factor alpha שתפקידו מרכזי בפתולוגיה של RA. אך למרבה האכזבה, גם תרופות DMARD אינן משפיעות באותה יעילות בכל בחולי RA, באופן שחלק ניכר מביניהם אינם מגיבים לטיפול האמור.
כיון שכך, לא חדל לרגע החיפוש אחר אסטרטגיות טיפול נוספות.

מתברר, שלימפוציטים משופעלים מסוג T משחקים תפקיד מרכזי במחלת RA. אך כדי ששפעול תאים אלה יהיה מלא, תאי T דורשים לפחות שני איתותים (signals) האמורים להגיע אליהם מתאים המציגים את האנטיגן הרלבנטי על פני הממברנה שלהם, ומביאים אותם במגע עם תאי T. במגע "הקסם" בין שני סוגי התאים מתרחש כאמור איתות כפול: האיתות הראשון מתקבל במגע בין קולטן על פני תאי T הידוע כ-T cell receptor, לבין פפטיד (חלבון קצר) המשרה תגובה חיסונית שהוא חלק מהקומפלקס הממברנאלי על פני התאים-מציגי-האנטיגן, וקומפלקס זה ה- major histocompatability complex או MHC, הקובע את זהותם האנטיגנית של תאים, והחיוני מאוד למשל במקרים של השתלת רקמות או איברים מתורם למקבל. האיתות השני מתקבל במגע ובהתקשרות בין שני אנטיגנים על פני התאים מציגי האנטיגן, הידועים כ-CD80 ו-CD86, עם קולטן הידוע כ-CD28, הנמצא על פני תאי ה-T. לאחר השפעול של תאי T, בא לביטוי על פני הממברנה של תאים אלה אנטיגן חדש הידוע כ-CTAL4 או cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 .

נמצא שלאותו אנטיגן מושרה-CTAL4 , יש זיקה (affinity) גבוהה מאוד לאותם שני אנטיגנים CD80 ו-CD86 על פני התאים איתם מגיבים תאי T. משערים שתפקידו של CTAL4 הוא דווקא בהפסקת תהליך השפעול של תאי T. אם אמנם כך, ההיגיון הוא להפריע למהלכו של אותו "איתות שני" שהוזכר למעלה, על ידי חיבורו של חלק האנטיגן CTAL4 הנמצא מחוץ לממברנת תאי T ל"זנב" של נוגדן אנושי מסוג אימונוגלובולין G1 (המכונה IgG1), ותוצאת חיבור זה בין שתי מולקולות יוצרת חלבון איחוי הקרוי CTLA4Ig, וזו למעשה התרופה החדשה שאושרה כעת לטיפול, abatacept. פעילותה המתוכננת של abatacept היא אם כן שבהיותה ניתנת בעירוי היא נקשרת לאנטיגנים CD80 ו-CD86 מתוקף הזיקה הרבה של החלבון CTLA4 לשני האנטיגנים האחרונים, ובכך יימנע מאלה להיקשר לאנטיגן CD28 על פני תאי T. בכך יעוכב השפעול של אותם תאי T, והתהליך הדלקתי ב-RA.

בתחילת הפיתוח של abatacept הראו בניסיונות בתרבית (in vitro) שהיא מפחיתה את קצב ההתרבות של תאי T , וכן שהיא מעכבת יצירת ציטוקינים כמו TNFα, אינטרפרון גמא ו-interleukin 2, ואף נתנה תוצאות מבטיחות בטיפול בחולדות בהם הושרתה מחלת שיגרון (arthritis). תוצאות מקדימות אלה זרזו את תחילת הניסויים הקליניים באדם.

התרופה abatacept נבחנה ב-5 ניסויים אקראיים, כפולי-סמיוּת (double blind) מושווים לקבוצת פלצבו, במטופלים בני 18 ומעלה עם מחלת RA פעילה על פי מדדי ACR (איגוד הריאומטולוגים בארה"ב), שלא הגיבו לטיפול קודם בתרופות DMARD או עם חומרים חוסמי-TNF. בניסוי אחד טופלו 638 חולים ב-abatacept או פלצבו, תוך שהם המשיכו להיות מטופלים במתוטארקסאט, כל זאת למשך 12 חודשים. המטופלים שקבלו abatacept הראו שיפור גדול יותר בתגובה שלהם בכל אחד ממדדי ACR, לאחר 12 חודשי טיפול בהשוואה למטופלי פלצבו, ובייחוד בלט השיפור בתפקוד הגופני. ניסוי אחר שכלל 369 מטופלים, שלא הגיבו טוב בעבר לטיפול חוסם-TNF, שטופלו 6 חודשים עם abatacept, או פלצבו.
גם ניסוי זה הצביע על שיפור רב יותר בכלל מדדי ACR בהשוואה למטופלי פלצבו. האישור שניתן על ידי ה-FDA לתרופה זו הוא על מנת שתשמש כטיפול יחיד או בשילוב עם תרופות DMARD אחרות שאינן מכוונות דווקא כנגד TNF. בנוסף לא מומלץ על ידי ה-FDA ש-abatacept תינתן ביחד עם התרופה anakinra המהווה אנטגוניסט לקולטן של הציטוקין IL-1.

כמו תרופות אחרות הפורצות לשוק העולמי, גם abatacept תצטרך "להתמודד" עם התרופות הקיימות כבר בתחום הטיפול ב-RA, בעיקר כמובן עם תרופות ה-DMARD. התרופות הדומיננטיות כיום בתחום זה הן התרופות האנטגוניסטיות לפעולת TNFα, כגון adalimumab של חברת Abbott הידועה כ-Humira, כמו infliximab המשווקת על ידי Johnson & Johnson/Schering בשם המותג Remicade, וכן etanercept הנמכרת בשם Enbrel על ידי תשלובת Amgen/Wyeth.
בעוד ש-etanercept היא למעשה קולטן מסיס של TNFα, שתי התרופות האחרות Humira ו-Remicade הם נוגדנים חד-שבטיים (monoclonal) המכוונים ישירות כנגד המולקולה TNFα על מנת לנטרל את פעילותה. השוק העולמי של 3 התרופות האחרונות בשנת 2005 הגיע ל-6 מיליארדי דולרים, עם קצב עלייה שנתי של 30%, כאשר etanercept מראה את קצב העלייה התלול ביותר במכירות. שוק התרופות הזה, צופה בסקרנות לאישורה של תרופה חוסמת TNF נוספת על ידי ה-FDA, בשםcertolizumab pegol המיוצרת על ידי UCB ותשווק בשם Cimzia.
תרופה אחרונה זו נמצאת בימים אלה בשלב האחרון של הניסויים הקליניים בדלקת מפרקים שגרונתית, והיא למעשה נוגדן חד שבטי כנגד TNFα שהוצמד לו "זנב" של הפולימר PEG (פולי-אתילן-גליקול), ההופך אותו יעיל יותר בנטרול פעולת TNF. אחת המגרעות של הטיפול ב-abatacept, היא בהיותה ניתנת בעירוי תוך-ורידי, המקטינה את נוחיות הטיפול, ובכך היא דומה לאופן הטיפול עם infliximab. עוד נזכיר מבין תרופות DMARD את leflunomide המשווקת על ידי Sanfoli-Aventis בשם Arava, שהיא מעכבת את פעילות האנזים טירוזין קינאזה, וכן כמובן methotrexate התרופה הגנרית האנטי-מטבולית, המהווה טיפול סטנדרטי ב-RA, כאשר רוב בטיפולים התרופתיים האחרים במחלה זו ניתנים בשילוב עם מתוטרקסאט.
עוד תרופה לטיפול בחולי RA שהוגשה בשנת 2005 לרישוי ואישור היא rituximab שתופיע תחת השם Rituxan, על ידי החברות Biogen Idec/Genentech/Roche, וגם היא נועדה למטופלים שלא הגיבו היטב לטיפול נוגד-TNF.

בימים אלה בולטת פעילות ענפה בתחום מחקר והפיתוח התרופתי בהקשר לדלקת מפרקים שיגרונתית. בתחילת 2006 התפרסמו ממצאי הניסוי הקליני הנרחב הידוע כ-PREMIER ובו תוצאות ניסוי של טיפול ב-Humira, באופן יחידני או בשלוב עם מתוטרקסאט. מחקר זה ודומיו מצביעים על כך שתרופות המעכבות את פעילות TNF אכן תורמות רבות ליכולת הקלינאים להחליש את תופעות הכאב והסבל בחולי RA.
יחד עם זאת, נותרו בעינן חלק מהמגבלות של השימוש בנוגדי TNF, כמו הגברת הסיכון של הִדבקות בחיידקים, (בשחפת למשל), כמו גם הגברת הסיכון לתהליכי הרס מייאלין במערכת העצבים המרכזית, והנזק הנובע לתאי העצב. מגבלה אחרת היא עלותן הגבוהה של תרופות אלה.

מבחינת יעילותן של תרופות אלה רוב הניסויים הקליניים מצביעים על כך שב-60 עד 70% מהמטופלים נרשמת הקלה משמעותית בקבלת נוגדי-TNF, כאשר ב-20 עד 30% מהם ההקלה היא מאוד משמעותית. לעומת אלה יש מטופלים שאינם מגיבים כלל לטיפולים אלה, ויש גם כאלה המגיבים היטב לטיפולים בתחילתם אך אינם מגיבים לאחר מספר חודשים.
יש נתונים המראים שלמעשה עד 50% מהמטופלים אינם ממשיכים בטיפול לאחר 5 שנים. לא ברור אם אלה שאינם מגיבים לתרופות אלה כבר מתחילת הטיפול, או המאבדים את תגובתם בהמשך הטיפול, יוצרים נוגדנים המנטרלים את התרופות החלבוניות הללו. יתכן, כהסבר חלופי, שמערכת החיסון של המטופלים האחרונים מפתחת דרכים חלופיות להתחמק מפעולת נוגדי-TNF, למשל על ידי התבטאותם של תווכי דלקת אחרים בהיות TNF מנוטרל. דלקת מפרקים שגרונתית (RA) היא מן המחלות הכרוניות השכיחות ביותר ככל שאנו מזדקנים. וכיוון שפלח המבוגרים-קשישים באוכלוסייה הולך וגדל עם העלייה המתמשכת בתוחלת החיים יגדלו מספר "שנות הסבל" ממחלה זו. לכן הפעילות המחקרית הענפה והיוזמות המתרבות של התעשייה הפרמצבטית בתחום התרופות היוצאות תכופות לאוויר העולם לטיפול ב-RA, כאשר abatacept היא הבשורה האחרונה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע