פנקראטיטיס כרונית: מפגע שיש לנהוג בו באופן זהיר ונחוש: בלוטת לבלב יש רק אחת. חלק א`


פנקראטיטיס
כרונית: מפגע שיש  לנהוג בו באופן זהיר ונחוש:
בלוטת לבלב יש רק אחת. חלק א’

פרופ’
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.

הצורות
השונות של פנקראטיטיס כרונית:
שם הגג “פנקראטיטיס כרונית” כולל מגוון רחב
של מפגעים   פיברו-דלקתיים של בלוטת הלבלב.

הנזק שעלול להיגרם לבלוטה עלול לגרום לכשל של התפקוד האקסוקריני (הפרשת אנזימים
מעכלי מזון) והאנדוקריני (הפרשת הורמונים כאינסולין וגלוקגון) של הלבלב.
יש המחלקים פנקראטיטיס כרונית לשלושה סוגים: פנקראטיטיס כרונית כתוצאה מתהליכי
הסתיידות, פנקראטיטיס כרונית חסימתית, ופנקראטיטיס המגיבה לסטרואידים הידועה גם
כפנקראטיטיס אוטו-אימונית.
התסמינים הקליניים של שלושת הצורות הללו יכולים להיות שונים, אם כי כאבי בטן
משותפים לכולם (
Pastricha ב-Nature
Reviews on Gastroenterology & Hepatology
משנת
2012).

השלבים המוקדמים של פנקראטיטיס
הסתיידותי מתאפיינים בתסמינים הדומים לאלה שבפנקראטיטיס חריפה, אך עם התפתחות המחלה
יש התפתחות של אבנים בצינוריות הלבלב, עיוות של צינוריות אלה, עד כדי אטרופיה של
הלבלב.
הרס ניכר של פרנכימת הלבלב גורם לצואה שומנית (
steatorrhoea)
ולסוכרת. שתי הצורות האחרות של פנקראטיטיס כרונית לעתים נדירות בלבד מראות תהליכי
הסתיידות.

פנקראטיטיס כרונית
חסימתית מתאפיינת על ידי חסימה חלקית או מלאה של צינוריות הבלוטה. חסימה זו יכולה
להיווצר כתוצאה מנזק ניתוחי-חודרני כמו בבדיקה אנדוסקופית, או לאחר תרחיש חריף של
פנקראטיטיס מכייבת, או על ידי גידולים הגורמים להיצרות הצינורות כגון
ductal
adenocarcinoma
ושאת רירית של צינוריות הלבלב.
פנקראטיטיס כרונית חסימתית היא לעתים קרובות א-תסמינית, אך היא עלולה לגרום
להישנות של התקפים של פנקראטיטיס חריפה.

פנקראטיטיס המגיבה
לסטרואידים הידועה יותר כפנקראטיטיס אוטו-אימונית, היא צורה ייחודית של פנקראטיטיס
כרונית בה הדלקת מגיבה במהירות לקורטיקו-סטרואידים, והיא מתחלקת לשני סוגים:
type 1 ו-type 2
השונות ביניהן.
צורת
type 1 ידועה גם כ-immunoglobulin g4-related disease   (או IgG4), המאופיינת
על ידי רמה גבוהה של
IgG4 בדם, מעורבות של איברים אחדים (הלבלב, צינור המרה, בלוטות הרוק, הכליות,
הרִטרוֹ-פריטונאום וקשרי הלימפה) ע”פ
Kamisawa וחב’
ב-
Lancet משנת 2015, סימנים היסטולוגיים אופייניים, ותגובה מהירה
לקורטיקו-סטרואידים ולתרפיה על ידי נטרול של תאי
B

פנקראטיטיס
אוטואימונית
type 1 מאופיינת על ידי הסננה מסיבית של תאים
לימפו-פלזמטיים סביב צינוריות מרה בינוניים בגודלן, פיברוזיס, דלקת סביב ורידים אך
לא סביב עורקים סמוכים בבלוטה, וכמות ניכרת של תאי פלזמה חיוביים ל-
IgG4.
הממצא הקליני הבולט ביותר בפנקראטיטיס אוטו-אימונית
type 1, היא
צהבת חסימתית המדמה סרטן הבלוטה (
Hart וחב’ ב-Gut משנת 2013).
כאבים אינם אופייניים בסוג זה של פנקראטיטיס , ואם הם מופיעים, הם מתפוגגים לאחר
טיפול בסטרואידים. גם הסתיידות אינה אופיינית לסוג האחרון של פנקראטיטיס.

פנקראטיטיס
אוטו-אימונית
type 2, שונה בתכלית מ-type 1. צורת type 2
מתאפיינת בהסננה של ניוטרופילים לאפיתל של צינוריות הלבלב, מה שעלול לגרום להכחדה
של צינוריות אלו. לצורת
type 2 יש נטייה להישנוּת (recurrence)
ע”פ
Kamisawa וחחב’ ב-Pancraes  משנת 2011. 
  

בטבלה למטה השוואה בין פנקראטיטיס אוטו-אימונית type 1 ו-type 2:

אפידמיולוגיה:  
בהשוואה למחקרים אפידמיולוגיים מוקדמים,
מחקרים עדכניים יותר מראים עלייה בשכיחות של מקרי פנקראטיטיס כרונית (
Lévy וחב’ ב-United European Gastroenterology Journal), כאשר דיווחים ממדינות
אירופיות נעים בין 4 מקרים לכל 100,000 בבריטניה עד ל-13.4 מקרים ל-100,000
בפינלנד (
Johnson וחב’ ב-Gut משנת 1991, ו-Jaakkola  ו-Nordcack באותו כתב עת משנת 1993).
מחקר שפורסם בשנת 2006 על ידי חוקרי
Mayo Clinic
גילה במחוז
Olmsted במינסוטה שם ממוקם בית
החולים, שיעור ממוצע של מקרי פנקראטיטיס כרונית בין השנים 1977 עד 2006 שעמד על
41.8 מקרים ל-100,000, עם שכיחות גדולה יותר בין גברים, שחורים ובעיקר בקרב
אלכוהוליסטים.

גורמי סיכון לפנקראטיטיס כרונית:
1) אלכוהול – באופן מסורתי נחשבה צריכה כרונית של אלכוהול כגורם הסיכון
השכיח ביותר למפגע האמור. סקרים בארה”ב הצביעו על אלכוהול כגורם ישיר למחלה
בערך ב-50% מהמאובחנים בה.
מחקר רב-מוסדי באיטליה שבחן 893 מאובחנים עם המפגע, מצא שב-43% מתוכם צריכת
אלכוהול הייתה הסיבה, או כשלעצמה ב-34% מהמקרים, או בשילוב עם חסימת צנרת הבלוטה
ב-9% מהמקרים (
Frilloni וחב’ ב-Digestive Liver Diseases משנת 2009).
אנליזה של מדגם שנכלל במחקר
NAPS-2
או
North American
Pancreatitis Study-2

מצא שאלכוהול גרם לדלקת הלבלב ב-59% מהגברים שלקו בה וב-28% מהנשים (
Coté וחב’ ב-Clinical Gastroenterology &
Hepatology

משנת 2011). לאחרונה, זוהה ואריאנט גנטי בגן
CLDN2 כמשפיע על הסיכון לפנקראטיטיס הנגרמת על ידי
אלכוהול (
Whitcomb וחב’ ב-Nature Genetics משנת 2012). התדירות של הומוזיגוטיות של
ואריאנט גנטי זה נמצאה גבוהה יותר בדברים מאשר בנשים (0.26 לעומת 0.07), מה שמספק
הסבר אפשרי לעובדה שגברים הלוקים בפנקראטיטיס מושפעים יותר מנשים מאלכוהול כגורם
למחלה.

נראה שאלכוהול מגביר את הסיכון לפנקראטיטיס באופן
פרופורציוני לכמות הנצרכת. תוצאות של מחקר ושל מטה-אנליזה עדכניים, מצביעות על כך
שהסיכון של פנקראטיטיס מוכפל או אפילו גדל פי שלושה  כאשר צורכים 4-5 שתיות ביום (
Irving וחב’ ב-Archives of Internal Medicine ב-Journal of the Pancreas משנת 2009). הפתוגניות של
פנקראטיטיס הנגרמת על ידי אלכוהול אינה ברורה, אך יש סבורים שצריכה כרונית של
אלכוהול מרגשת תאים אצינריים, בהפיכתם ליותר רגישים לנזק על ידי כך שהוא מפריע
למנגנונים בתאים אצינריים המגנים על תאים אלה מפני עקה (
stress) המושרית על ידי הרטיקולום האנדופלזמי (Pandol וחב’ ב-Digestive Dseases משנת 2010).  

2) עישון – עישון סיגריות הוא גורם סיכון
בלתי-תלוי לפנראטיטיס כרונית. מטה-אנליזה של
Andriuli וחב’ ב-Pancreas משנת 2010, הראה שהסיכון לחלות המחלה זו
גדול בקרב מעשנים פי-2.5 מאשר בלא מעשנים.
בדומה לאלכוהול, התרומה של עישון למפגע האמור, גם היא נמצאת בתלות בדרגת העישון,
כאשר סיכון זה גדל פי-3.3 בקרב מעשנים חפיסת סיגריות אחת או יותר ליום, בהשוואה
לסיכון המוגבר פי-2.4 בקרב מעשנים פחות מחפיסה אחת ליום. באופן כללי, כל אלה
שעישנו מעודם מעשנים נמצאים בסיכון מוגבר 59% לפנקראטיטיס כרונית מאלה שלא עישנו
מעודם. מחקר דִני מצא שעישון הוא גורם הסיכון הבולט ביותר להתפתחות של פנקראטיטיס
מהשלב הכרוני לשלב החריף (
Nøjgaard
וחב’ ב-
Pancreas משנת 2011).
מחקרים
in vitro  הראו שניקוטין משרה עקה חמצונית בתאים אצינריים
של הפנקריאס בתרבית (
Chowdhuri ו-Walker ב-Langenbecks Archives of Surgery משנת 2008).
נמצא שהמטבוליט של ניקוטין הידוע כ-
NNK
מעורב כנראה בפתוגנזה של פנקראטיטיס הקשורה לעישון (
Alexandre וחב’ ב-American Journal of Physiology &
Gastrointestinal liver Physiology
משנת 2012).

3) גורמים גנטיים – בשני העשורים האחרונים
מחקרים אחדים זיהו גנים ספציפיים הכרוכים עם פנקראטיטיס כרונית אם על ידי שפעול
טרם-עת של האנזים טריפסינוגן, או על ידי כישלון לבלום את פעילות טריפסין במצב של
דלקת. 
כבר בשנת
1996
Whitcomb וחב’ דיווחו ב-Gastroenterology
על מוטציות בגן של טריפסין הידוע כ-
PRRS1 הגורמות לשפעול מוקדם מדי
של טריפסינוגן, והציעו שמוטציות אלה אחראיות לפנקראטיטיס תורשתי.
במצב בריאותי תקין בא לביטוי בתאים אצינריים של בלוטת הלבלב הגן 
SPINK1
המקודד למעכב של פרואטזות כגון טריפסין.
יש הרואים במוטציה בגן
SPINK1 אחראית למעבר מפנקראטיטיס חריפה לפנקראטיטיס
כרונית (
Aoun וחב’ ב-PLoS one
משנת 2008). יתרה מכך, מוטציות בגן
SPINK1 כרוכות באופן הדוק בסוג
של דלקת הלבלב הידוע כ-
tropical calcific pancreatitis (או TCP)
שהיא צורת פנקראטיטיס המופיעה בגיל הילדות שמוצאים באופן כמעט בלעדי בארצות
מתפתחות באזורי עולם טרופיים, ומתאפיינת בשלישיית תסמינים קלאסית כגון כאבי בטן,
צואה שומנית (
steatorrhoea) וסוכרת. 

מוטציות בגן נוסף, CFTR,
גורמות ל-
cystic fibrosis, מחלה הכרוכה ברוב המקרים עם פנקראטיטיס
כרונית. מוטציות בגן
CFTR, זוהו בחולים עם idiopathic
chronic pancreatitis
ללא התבטאות ריאתית באלה עם cystic
fibrosis
 (ע”פ Schneider
וחב’ ב-
Gastroenterology משנת 2011).
בנוסף לגן
CFTR, גם הגן CASR
כמו גם הגן
CLDN2 הממוקם על כרומוזום X,
קשורים לפנקראטיטיס כרונית (
Rosendah וחב’ ב-Nature
Genetics
משנת 2008).

נמשיך ונדון
בפנקראטיטיס כרונית במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי
סלע.