האבחון של מיאלומה נפוצה Multiple myeloma והטיפול בה, פרק ב`

Generic selectors
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in posts
Search in pages

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לחץ כאן לקריאת פרק א’


 


אבחון המחלה:


אדם מבוגר (בדרך כלל מעל גיל 50 שנה) החש כאבי גב ועייפות ברציפות משך שבועיים עד 4 שבועות, על אף טיפול להקלת כאבים אלה, אמור להתחיל בסדרת בדיקות.


מה שנהוג לבדוק היא אפשרות לחסר ויטמין D, ומצב שלhyperparathyroidism , דהיינו פעילות יתר של בלוטת יותרת התריס המייצרת את ההורמון הפאראתירואידי PTH. כן יש לבדוק את אלה המתלוננים על כאבים לאפשרות של מפגע ריאומטי, וכמובן סריקה לגילוי של גרורות בעצם, שעלולות להיות בבסיס כאבי הגב.


במקביל יש לבצע ספירת דם מלאה (CBC), מבחן שקיעת-דם, פנל מלא של בדיקות כימיה, ואלקטרופורזה של דם ושתן, וכן צילומי דימות של השלד.


הרוב הגדול (97%) של אלה המאובחנים עם מיאלומה נפוצה, מראים בדם או בשתן שלהם כמות מוגברת של אותם M proteins, דהינו ריכוז של יותר מ-3 גרם לדציליטר דם. יחד עם זאת, ב-20% מהמאובחנים עם מיאלומה רמות ה-M protein המתגלות מוגברות באופן מתון (פחות מ-1 גרם לדציליטר), אך ברוב הגדול (75%) של קבוצת חולים אלה כמו גם באלה עם כמות מאוד מוגברת של M protein בדם, נמצא כמות מוגברת של שרשרת קלות kappa  או lambda חלבון בנס-ג’ונס בשתן.


יש קבוצה קטנה עוד יותר של מאובחנים עם מיאלומה, כ-3% מכלל המקרים, בהם לא ניתן למצוא כלל M protein בדם או חלבון בנס-ג’ונס בשתן, ואלה מוגדרים כחולי מיאלומה “בלתי מפרישים” (nonsecretory).


 


במסגרת המבדקים הדיאגנוסטיים לאפשרות של מיאלומה נפוצה, יש לבצע צילומי X של הגולגולת של עמוד השדרה ושל העצמות הארוכות, באפשרות גילוי אזורי תמס של העצם (lytic lesions), בהם יש העלמות של רקמת עצם שנספגה, ואילו בצילומי הגולגולת ניתן למצוא תמונה אופיינית של רקמת עצם ש”נתלשה” (punched out). הדמיה של MRI  רגישה יותר מרנטגן, לגילוי מפגעי עצם אלה.


ב-75% מהמאובחנים נמצא מפגעי עצם כאשר ב-66% מתוכם יימצאו אזורי תמס בעצם, ב-26% יימצאו שברי עצם, ב-23% תאובחן אוסטאופורוזיס.


ניתן לבצע ביופסיה של מח עצם, לבחון את אחוז הפלישה של תאי פלזמה למח העצם: ב-90% מאלה עם מיאלומה נמצא ש-10% או יותר מתאי מח העצם הם תאי פלזמה. הזיהוי של תאי הפלזמה במח העצם, נעשה בשיטת צביעה אימונו-היסטוכימית בה משתמשים בנוגדנים ספציפיים המכוונים כנגד אנטיגנים ייחודיים לתאי פלזמה במיאלומה כגון CD56, CD138 ו-CD38.


 


בשנת 2003 המליצה ועדת מיאלומה בינלאומית (IMWG) על קריטריונים אבחנתיים של מיאלומה נפוצה שכללה את המדדים הבאים:


1.      תאי פלזמה קךונאליים האופייניים למיאלומה המהווים למעלה מ-10% מתאי מח
   עצם הנבחנים בביופסיה;

2.      מציאות חלבון מונוקלונאלי (פאראפרוטאין) בדם או בשתן;


3.      יתר סידן בדם (מעל 11.0 מיליגרם לדציליטר) מה שמוצאים ב-13% ממאובחני
   מיאלומה;

4.      אי-ספיקת כליות המתבטאת ברמת קראטינין בדם של מעל 2.0 מיליגרם לדציליטר
   המתרחשת 23% ממאובחנים עם מיאלומה;

5.      אנמיה המתבטאת ברמת הימוגלובין הנמוכה מ-10 גרם לדציליטר שמוצאים
   ב-65% מהמאובחנים עם מיאלומה;

6.      מפגעי עצם;


7.      דלקות תכופות חמורות (יותר מ-2 בשנה);


8.      עמילואידוזיס;


9.      נסיוב צמיג.


 


כדאי להתעכב על תופעה המתרחשת באחד עד שני מבוגרים מעל גיל 50 שנה הידועה כ-MGUS  או Monoclonal Gamopathy of Undetermined Significance.


זה נחשב למצב קדם-סרטני, שבו שבט (clone) של תאי פלזמה מייצר בשפע פאראפרוטאין מונוקלונאלי אך אינו מתבטא בנזקים או בתסמינים שרואים במיאלומה נפוצה, אם כי מדי שנה 1% מאלה עם MGUS הופכים למקרי מיאלומה קלאסית.


בממצאי המעבדה במקרי MGUS, רמת ה-M protyein נמוכה מ-3 גרם לדציליטר אך גבוהה מ-1.5 גרם לדציליטר, ובביופסיה של מח עצם מוצאים פחות מ-10% תאי פלזמה. מטופלים בהם התגלתה MGUS חייבים לעבור בדיקות מעבדה אחת לששה עד 12 חודשים, לניטור המצב. 


 


סיבוכים במיאלומה נפוצה:


הסיבוכים הנפוצים ביותר של מיאלומה נפוצה הם כאבים, מחלת עצם, סידן מוגבר בדם, אנמיה, מחלת כליות, והידבקויות תכופות עם חיידקים פתוגניים.


שיכוך הכאבים לא רצוי שיתבצע על ידי תרופות נוגדות דלקת לא-סטרואידיות (NSAID) בגללן השפעתן המזיקה על הכליות.


לגבי מחלת העצם, אוסטאופורוזיס ונטייה לשברי-עצם, סקירה של Cochrane מצביעה על כך שטיפול ב-biphosphonate אמנם הפחית שברים בעמוד השדרה, וכמובן את הכאבים הנלווים, אך לא היו בו כדי להפחית תמותה ממחלה זו.


יחד עם זאת אין ספק שבמסגרת הטיפול התומך והמקל על הסבל, מומלץ על טיפול עם ביפוספונאטים ללא הגבלת זמן, כאשר ביפוספונאטים הניתנים בעירוי ורידי במטופלים עם מיאלומה נפוצה הם pamidronate (Aredia), במינון של 90 מיליגרם אחת ל-4 שבועות, ובחומצה זולדרונית (Zometa) במינון של 4 מיליגרם אחת ל-4 שבועות.


ביפוספונאטים במתן פומי לא נמצאו יעילים.


 


כאבי עצם בלתי פוסקים חייבים להיות מופנים לטיפול אורתופדי או אפילו נוירוכירורגי.


טיפולים כירורגיים יעילים בנוסח הזרקת “דבק” (cement) או חומר מילוי לתוך חוליה פגומה בעמוד השדרה (vertebroplasty), או פרוצדורה הידועה כ-kyphoplasty, בה מחדירים בלון לתוך חוליית שדרה קורסת על מנת להתפיח אותה לפני שמחדירים לה פולימר דוגמת methyl methacrylate כדי להחזירה למימדיה המקוריים.


לעתים יש לנקוט בשיטות הקרנה של אזור גרורתי בעצם נגועה כדי להפחית את הכאבים, כמו גם טיפול בהקרנה הניתן לעיתים במקרה של הידחסות של עמוד השדרה בתהליך שקיעה שלו.


 


אי-ספיקת כליות היא אחד הסיבוכים הנפוצים בחולי מיאלומה, כאשר הסיבה העיקרית לפגיעה הכלייתית היא ביצירת אבני כליות (myeloma nephrosis). לעתים מתחייב טיפול בדיאליזה, ולעתים נדרשת פעולה של פלזמה-פֶרֶזיס או שחלוף פלזמה להקל על מצבים של צמיגות-יתר של הדם.


גם אנמיה שכיחה בשלבים שונים של מיאלומה, וניתן לטפל בה בעירוי דם, או בטיפול הורמונאלי באריתרופויאטין לעידוד יצירת כדוריות הדם.


הנטייה לדלקות חוזרות במטופלים עם מיאלומה בגין מערכת החיסון הפגועה, מטופלת בגישה אנטיביוטית, וכן יש לשקול מתן חיסונים עונתיים כנגד פתוגנים מסוכנים העלולים לגרום לדלקת ריאות, או לדלקת קרום המוח. 


 


הטיפול במיאלומה נפוצה:


הדגש בטיפול בחולי מיאלומה הוא על עצירת מהלך המחלה ודיכוייה, אך אם האבחון של המחלה בשלביה הראשונים כאשר אין עדיין תסמינים קליניים ואין עדיין נזק בכליות, בעצמות או באיברי קצה אחרים, הטיפול בדרך כלל נדחה שכן אין כל הוכחה שטיפול מוקדם מדי במיאלומה משפר את הפרוגנוזה, זאת על פי סריקת Cochrane שהתפרסמה בשנת 2003.


כאשר מתחילים בטיפול ראשוני, הדבר נקבע על בסיס גיל המאובחן והמפגעים הקליניים המזוהים בו.


בשנים האחרונות, הטיפול המועדף מורכב מכימותרפיה בשילוב עם השתלת תאי-אב אוטולוגיים (עצמיים)-ASCT (autologous stem cell transplantation), אם המאובחן הוא בגיל מתחת ל-65 שנה, או כאשר הוא אמנם מעל גיל זה אך במצב גופני שיאפשר לו לעמוד בתלאות הטיפול.


לפני השתלת תאי-האב המטופלים מקבלים טיפול התחלתי במינון גבוה של כימותרפיה מקדימה, שעל פי ה-NCCN האמריקני בדו”ח מדצמבר 2007, מביא לפרוגנוזה של זמן הישרדות חציוני של 68 חודשים.


פרוטוקול הטיפול הכימותרפי המקדים המקובל ביותר כיום כולל vincristine (Vincasar), doxorubicine (Adriamycin) ו- dexamethasone, או שילוב של dexamethasone ו-thalidomide, לפני השתלה עצמית של תאי-אב וזאת כדי למנוע את דיכוי של יצירת תאי-דם מהשורה המייאלואידית על ידי תאי האב המושתלים.


היפרקלצמיה חמורה, עם ערכים גבוהים של סידן בדם, עשויים להשתפר לאחר עירויים לווריד של תמיסת saline וקורטיקו-סטרואידים.


במקרים חמורים יותר ייתכן שטיפול בחומר משתן דוגמת furosemide עשוי לסייע, וכן ביפוספונאטים עשויים להיות יעילים בטיפול ביתר סידן בדם.


 


החל משנת 2003 ולאחר אישורה של התרופה החדשה bortezomib לטיפול במיאלומה נפוצה (לתרופה זו הקדשנו מאמר מיוחד באתר זה), מקובל גם פרוטוקול הטיפול המורכב משילוב של תאלידומיד, דקסמתאזון ו-bortezomib (Velcade), או טיפול משולב של דקסמתאזון ו-lenalidomide ((Revlimide, תרופה שאושרה לאחרונה על ידי ה-NIH לטיפול במיאלומה נפוצה, שהיא נגזרת של תאלידומיד וגם לה הקדשנו מאמר מיוחד באתר זה.


 


מטופלים בדרך כלל מעל גיל 65 שנה, שאינם יכולים לשאת את ההשתלה העצמית של תאי האב, הטיפול הכימותרפי המקובל הוא של melphalan  (Alkeran) ופרדניזולון (Prelon), שני אלה עם או בלי תאלידומיד כטיפול התחלתי מקדים.


טיפול ב-bortezomib, melphalan ופרדניזון מביא לזמן הישרדות של 30 חודש ב-83% מהמטופלים; טיפול ב-lenalidomide ודקסמתאזון במינון נמוך, מביא להישרדות של 24 חודש ב-82% מהמטופלים, ואילו טיפול בפרדניזון ו-lenalidomide מביא להישרדות של 24 חודש ב-90% מהמטופלים שאינם עוברים השתלת תאי-אב עצמית.


הרופאים וכמובן המטופלים, מכירים את תופעות הלוואי של הטיפול בתאלידומיד כגון נטייה לרדימוּת, נוירופתיה, ואפילו פקקת ורידים עמוקים (DVT).


נוירופתיה כתוצאה מטיפול בתאלידומיד אינה תמיד הפיכה, ומאלצת מדי פעם הפסקה בטיפול זה. הטיפולים המודרניים יותר ב-bortezomib או ב-lenalidomide משך ההישרדות מתארך, כאשר 33% מהמטופלים מגיעים להישרדות של 5 שנים, כאשר ממוצע משך ההישרדות בכל המטופלים החדשים הוא 33 חודשים.  


 


כאשר לאחר טיפול כימותרפי התחלתי מבצעים את השתלת תאי האב האוטולוגית, אמנם לא מדובר בהליך המרפא את המחלה, אך הוא מאריך את זמן ההישרדות. במקרים בודדים בגלל אילוצים שונים ניתן אף לשקול ביצוע השתלת תאי-אב אֲלוֹגֶנֶאית כלומר מתורם בן-משפחה.


למגינת לב כולם, הניסיון הרב שנרכש בהתנהלות עם מיאלומה נפוצה מצביעה על אחוז לא מבוטל של חזרת תסמיני המחלה (relapse) לאחר טיפול.


על פי המאפיינים הקליניים של המטופל, ומשך תקופת הרגיעה של המחלה (רמיסיה), ייקבע אופיו של הטיפול לאחר התחדשות המחלה, האם יתבצע פרוטוקול דומה לטיפול המקורי או שמא ינוסה טיפול כימותרפי חדש, הכולל השתלת תאי-אב עצמית.


כמו כן מוכרת במיאלומה במהלך הטיפולים, התופעה של הופעת “עמידוּת לטיפולים”. זו עשויה להיות תופעה הפיכה, וייתכן שכמה מהטיפולים היותר חדישים עשויים ל”רגש מחדש” את התאים הסרטניים כדי שימשיכו להגיב לטיפולים הסטנדרטיים.


 אכן הטיפולים ב-bortezomib, מאז שנת 2005, וכן lenalidomide, נותנים תקווה בכיוון זה.


 


הפרוגנוזה במיאלומה נפוצה עודכנה לאחרונה על ידי ה-ISS, והיא מדווחת על הישרדות ממוצעת של 62 חודשים לאלה שאובחנו בשלב I של המחלה, 45 חודשים לאלה המאובחנים כשלב II של המחלה, ו-29 חודשים למאובחנים עם מיאלומה בשלב III שלה.


 

    בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.