האבחון של מיאלומה נפוצה Multiple myeloma והטיפול בה, פרק א`

Generic selectors
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in posts
Search in pages

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


יותר מעשרים שנה אני מלמד את הסטודנטים לרפואה באוניברסיטת תל-אביב על שיטות האבחון של מחלה סרטנית קשה זו, ומספר המקרים של מיאלומה נפוצה שגילינו במעבדה נמצא כל הזמן בקו-עליה.


מחלה זו היא למעשה ממאירות העצם השכיחה ביותר, כאשר בארה”ב חיים כרגע כ-60,000 חולי מיאלומה, ומדי שנה מתגלים בארה”ב כ-16,000 מקרים חדשים, וככל שהאוכלוסייה הולכת ומזדקנת, הולך וגדל מספר המקרים המאובחנים.


אמנם כן, מיאלומה נפוצה מקובלת בדרך כלל כממאירות של הגיל המתקדם, כאשר שיא הופעת המחלה נע בין הגילים 65 ו-70 שנה, אם כי מקרים אבחון המחלה בשנות ה-50 לחיים אינם נדירים.


ההתרחשות בגברים גבוהה משמעותית מאשר בנשים: 6.9 מקרים חדשים בגברים, לעומת 4.5 מקרים חדשים בנשים מדי שנה באוכלוסיה של 100 אלף.


מיאלומה נפוצה מהווה כ-10% מכלל הממאירויות ההמטולוגיות, והיא ניצבת במקום השני בקטגוריה זו, לאחר לימפומה (non-Hodgkin).


 


מיאלומה נפוצה מהווה 1% מכלל מקרי הסרטן לכל סוגיהם, ו-2% מכלל מקרי המוות מסרטן.


גורמים סביבתיים תורמים כנראה את חלקם בהתרחשות מיאלומה נפוצה, וחוברים כנראה עם גורמים גנטיים להגביר שכיחותה.


חשיפה לקרינה מיננת, לחומרי הדברה בחקלאות, ויתכן גם חשיפה לחומרים מתעשיית הדלקים למיניהם, נמצאו מגבירים את הסיכון.


יש מקרים רבים יותר של מיאלומה נפוצה בקרב אלה עם דלקת פרקים שיגרונתית (rheumatoid arthritis) ובקרב אנשים שמנים. יחד עם זאת ברוב החולים במחלה, לא ניתן היה לזהות גורמי סיכון מובהקים.


 


הבסיס הפתולוגי של מיאלומה נפוצה: מולקולות נורמאליות של אימונוגלובולינים (Ig) מורכבות משתי שרשרות חלבוניות כבדות (heavy chains), כאשר לכל אחת מהשרשרות הכבדות קשורה שרשרת חלבונים קלה (light chain).


התאים המייצרים את האימונוגלובולינים, שהם למעשה הנוגדנים הנוצרים כדי לנטרל אנטיגנים זרים או פתוגנים, נקראים תאי פלזמה.


כמו רוב תאי הדם, תאי פלזמה מתפתחים מתאי-אב (stem cells) במח העצם, שיכולים להתפתח ללימפוציטים מסוג T או ללימפוציטים מסוג B, כאשר האחרונים נודדים לתוך קשרי לימפה, שם הם עוברים תהליך הבשלה, ובתור תאי-B בשלים (mature cells) הם נודדים בדם למרחבי הגוף.


כאשר אנטיגנים זרים חודרים לגוף, ופוגשים בתאי B, מתפתחים אלה לתאי פלזמה המייצרים נוגדנים ומשחררים אותם כדי לנטרל את הפולשים הבלתי רצויים.


 


במיאלומה נפוצה, מתרחשת מוטציה הגורמת לתהליך של טרנסלוקציה (שחלוף של פיסות  DNA בין שנימיאלומה נפוצה כרומוזומים) בין הגן המקודד לשרשרת כבדה הנמצא על כרומוזום 14 במיקום 14q32, לבין אונקוגן הממוקם באתרים ספציפיים בדרך כלל על כרומוזומים 11, 4, 6 ו-20. טרנסלוקציה זאת, גורמת להשתחררות האונקוגן מבקרת הגוף (dysregulation), וכך האונקוגן הופך אלים ומביא לתהליכים הפתולוגיים במיאלומה: התוצאה היא שגשוג לא מרוסן של שבט (clone) של תאי פלזמה המייצרים באופן מוגזם אימונוגלובולינים בלתי נורמאליים מסוגים שונים, IgG או IgM  או IgA, המכונים M proteins, בתלות באופיו של תא הפלזמה שהפך סרטני.


יהיו תאי פלזמה שייצרו רק כמויות גדולות של IgG פגום ואז תיווצר מיאלומה מסוגIgG , ואם שבט תאי פלזמה שהפך סרטני ומייצר כמויות גדולות של IgM פגום, זו תיקרא מיאלומה מסוג IgM, וכך הלאה.


אמנם בתיאוריה מיאלומה נפוצה יכולה להיגרם משגשוג סרטני של תאי פלזמה שיכולים ליצור את כל הסוגים של אימונוגלובולינים, אך הפּראפרוטאין IgG הוא הנפוץ ביותר, אחריו IgA ואחריו מבחינת השכיחותIgM  . לעומתם, יצירה מוגברת של אימונוגלובולינים מסוג IgD ו-IgE  נדירה ביותר.


 


תאי מיאלומה מייצרים גם כמויות גדולות של שרשרות קלות מסוגים kappa  או lambda הפגומות במבנה שלהן, כמו גם כמות מוגברת של הציטוקין IL-6 המעודדת יצירת תאים הורסי עצם (אוסטאוקלסטים) ומדכא יצירת תאים בוני עצם (אוסטאובלסטים).


תאי מיאלומה מייצרים גם חומרים המעודדים יצירה של כלי-דם חדשים או מה שידוע כתהליך אנגיוגני.


היצירה העודפת של חלבוני מיאלומה (M proteins), אותם אימונוגלובולינים פגומים, גורמת להגברת צמיגות הדם, והשרשרות הקלות הפגומות המיוצרות בעודף (חלבון Bence-Jones), גורמת לנזק בכליות בעת מעברן לשתן.          


 


תסמינים קליניים:


כיוון שאיברים רבים עלולים להיות מושפעים או מעורבים במיאלומה, התסמינים עלולים להראות שוֹנוּת רבה.


בעבר נהגו לכרוך את 4 התסמינים הקליניים של מיאלומה בביטוי CRAB;  C=calcium  (רמת סידן מוגברת); R=renal failure (כשל כליות); A=anemia  (חסר בכדוריות אדומות); B=bone lesions (דלדול ושברי עצמות).


ניתן לומר שכאבי עצמות בעיקר בגב הוא התסמין המוקדם השכיח ביותר המתרחש ב-58% ממאובחני מיאלומה.


העצמות הארוכות, הצלעות, הגולגולת ואגן הירכיים הן העצמות העיקריות בהן חשים כאבים, כאשר שברי עצמות מתרחשים ב-26 עד 34% מכלל מאובחני המחלה.


הידחסות ושברים בעמוד השדרה מובילים לעייפות ולחישה מדומה בגפיים התחתונות. מחלת העצם במיאלומה נובעת מכך שהתאים הסרטניים מפרישים את הציטוקין IL-6, הידוע גם כ-OAF  או osteocalst activating factor, כלומר גורם המעודד פעילות של התאים “בולעי העצם”-האוסטאוקלסטים.


אגב, ההרס של רקמת עצם, מוליך לשחרור סידן מהעצם הנספגת לתוך הדם, וזו כשלעצמה גורם לעליה ברמת הסידן בדם.


במיאלומה אנו מוצאים בספירת הדם מצב של ספירת לויקוציטים נמוכה, וכיוון שהנוגדנים המיוצרים בעודף במיאלומה הם נוגדנים פגומים במבנה שלהם, הדבר מהווה עידוד להידבקויות מרובות כאשר דלקת ריאות היא סוג ההידבקות השכיח ביותר, אך גם פּיֶאלוֹנֶפריטיס או דלקת חיידקית של הכליות. 


 


הנירופתיה ההיקפית השכיחה ביותר במיאלומה היא תסמונת המנהרה הקרפלית של כף היד. חלק מהתסמונות הנירולוגיות ההיקפיות עלולות להתרחש כתוצאה מהסננה של חלבון עמילואיד לעצבים ההיקפיים.


תסמונות נוספות שניתן למצוא במחלה הן אנורקסיה, בחילה, נטייה לנמנום, בלבול וצמא בלתי פוסק המביא את מטופל לשתייה מרובה (polydipsia), כל אלה נגרמות בעיקר בגלל רמת הסידן הגבוהה.


חולשה ותשישות שמוצאים ב-32% מחולי מיאלומה, הם בעיקר כתוצאה מהאנמיה.


האנמיה שמוצאים במיאלומה היא בדרך כלל אנמיה נורמוציטית (אריתרוציטים בקוטר נורמאלי), והיא נובעת כאשר מח העצם בו מתבצע ההמאטופויאזיס (יצירת אריתרוציטים), הולך ומתמלא בתאי הסרטן ואלה מפריעים ליצירת תאי הדם האדומים על ידי שהם מפרישים ציטוקינים המעכבים את ההמאטופויאזיס.


ב-24% מהמאובחנים עם מיאלומה, מוצאים איבוד משקל, אם כי חום בשלב המחלה ההתחלתי נדיר ביותר ומופיע רק ב-0.7% מהמקרים.


בשליש מהמקרים (34%) אלה עם מיאלומה בראשית מהלך המחלה אינם מראים כל תסמינים קליניים מובהקים, והחשד יתעורר לעתים בבדיקות שגרה של הדם, כאשר מתגלה ערך סידן מעל 11 מיליגרם לדציליטר, ערך קראטינין מעל 2.0 מיליגרם לדציליטר, ערך המוגלובין הנמוך מ-10 גרם לדציליטר והופעת מקטע מונוקלונאלי (פאראפרוטאין) באלקטרופורזה של הדם, או חלבון Bence-Jones בשתן.


 


הכשל הכלייתי במיאלומה נפוצה יכול להתפתח באופן הדרגתי אך גם באופן חד. מקורו ברמות הסידן הגבוהות בדם, אך גם בשל נזק לאבוביות הכליה (tubuli) מהפרשת יתר של שרשראות קלות של אימונוגלובולינים (חלבון בנס-ג’ונס) המופרשות בכמות רבה בשתן.


סיבות נוספות לנזק הנגרם לכליות הן שקיעה בפקעיות הכליה (glomeruli) של חלבון עמילואיד, רמה מוגברת של חומצת שתן (uric acid), הדבקות חוזרות של הכליה בחיידקים (pyelonephritis), וכן לעתים הסננה של תאים סרטניים לכליה עצמה.


 


דרוג שלבי המחלה (staging):


בשנת 2005 התפרסמו ב-Journal of Clinical Oncology על ידי ה-ISS  (International Staging Systemשלושת שלבי המחלה במיאלומה נפוצה.


 


שלב I: רמת האלבומין בדם שווה או גבוהה מ-3.5 גרם לדציליטר; ורמת החלבון הקטן ביתא-2- מיקרוגלובולין נמוכה מ-3.5 מיליגרם לליטר. אחוז המטופלים עם מיאלומה נפוצה המצויים בממוצע בשלב I הוא 28%, וחציון זמן ההישרדות שלהם 62 חודשים.


שלב II: אינו מתאים לקריטריונים של שלבים I או III :  אחוז המטופלים עם המחלה הנמצאים בשלב זה בממוצע הוא 33%, וחציון זמן ההישרדות שלהם 45 חודשים.


שלב III: רמת ביתא-2-מיקרוגלובולין בדם עלתה ל-5.5 מיליגרם לליטר או למעלה מכך.  


 


ראוי לציין ש- β2 microglobulin הוא חלבון קטן עם משקל מולקולארי של 11,800, המופיע של שטח הפנים של תאים לימפוציטאריים, וככל שתאי פלסמה סרטניים מרובים יותר, כך נמצא יותר ביתא-2-מיקרוגלובולין בדם.


 


עם כל הכבוד להמלצות האחרונות של ה-ISS, שהן מצומצמות באופן תמוה ומתייחסות רק לשני מדדים, רמות אלבומין וביתא-2-מיקרוגלובולין, אני סבור על בסיס ניסיוני בבדיקות המעבדה ובמעקב אחרי מאות מאובחנים עם מיאלומה במרוצת השנים, ששיטת staging זו מעט מצומצמת מדי, ואני עדיין מאמין בתקפותה של שיטת ה-staging הקלאסית שהתפרסמה בשנת 1957 והידועה כשיטת Durie-Salmon. על פי שיטה זו הקריטריונים להערכת שלב המחלה שונים לחלוטין: 


 


שלב I: מתקיימים בו כל המדדים הבאים: רמת ההמוגלובין בדם גבוהה מ-10 גרם לדציליטר; רמת הסידן (calcium) תקינה; סריקת השלד נורמאלית ייתכן עם תחילת תהליך אוסטאופורוטי; הופעת חלבון מונוקלונאלי (paraprotein) המתגלה באלקטרופורזה של הפלסמה שרמתו נמוכה מ-5 גרם לדציליטר אם הוא IgG, ונמוכה מ-3 גרם לדציליטר אם הוא IgA; באלקטרופורזה של השתן מתגלה חלבון Bence-Jones   מונוקלונאלי, הוא למעשה שרשרת קלה של אימונוגלובולין (ברמה של פחות מ-4 גרם לאיסוף שתן של 24 שעות).


שלב II: כל המדדים מראים מצב ביניים בהשוואה לאותם מדדים בשלב I ושלב III.


שלב III: מתקיימים בו אחד או יותר מהמדדים הבאים: רמת ההמוגלובין נמוכה מ-8.5 גרם לדציליטר; רמת הסידן מוגברת (מעל 12 מיליגרם לדציליטר); סריקת השלד מצביעה על 3 או יותר אזורים בהם יש “התסמוססות” או הרס העצם (lysis); רמת ה-paraprotein גבוהה מ-7 גרם לליטר אם הוא IgG, וגבוהה מ-5 גרם לליטר אם הוא IgA; רמת חלבון Bence-Jones בשתן גבוהה מ-12 גרם לאיסוף שתן.


 


נמשיך ונדון בהיבטים שונים של מיאלומה נפוצה במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע