נתונים והערות על סרטן הערמונית המעורר תמיד התלבטויות ותהיות לגבי דרך הטיפול הנכונה, חלק ב`.

Generic selectors
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in posts
Search in pages

לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


אולי יותר מאשר בכל סוג אחר של סרטן דווקא בסרטן הערמונית משמעות הגילוי הראשוני בביופסיה על עצם מציאותם של תאים סרטניים בערמונית, תלויה מאוד מבחינת הנבדק והרופא המטפל, בהערכה מדויקת של דרגת חומרתו של הגידול.


ואכן בסרטן הערמונית, המהלך של המחלה עשוי להיות כה מגוון, החל מגידול אטי במיוחד ובלתי מסוכן לחלוטין, וכלה בגידול אגרסיבי המסכן חיים. וכך ניבוי והערכה מראש כיצד יתפתח סרטן הערמונית, הם לעתים רבות משימה כלל לא פשוטה.


על מנת להעריך את דרגת החומרה של סרטן הערמונית, הרופא צריך להתחשב בשלושה גורמים: השלב האנטומי של הגידול, הדירוג המיקרוסקופי שלו והממצאים הביולוגיים על התנהגותו המשוערת.


 


סרטן הערמונית מתחיל בדרך כלל באזור אחד של הבלוטה, ואז הוא מתחיל להתפשט, בתחילה בתוך הערמונית, ומאוחר יותר הוא חודר דרך הקפסולה לבלוטות הזרע ולרקמות השכנות, ובשלב מאוחר יותר הוא עובר לבלוטות הלימפה במפסעה ולבסוף שולח גרורות לעצמות.


רוב גידולי הערמונית מאובחנים על ידי ביופסיה הנעזרת ומכוונת באמצעות אולטרה-סאונד תוך החדרת המתקן דרך פי הטבעת, טכניקה הידועה כ-TRUS או transrectal ultrasound. בשעה שהרופא מבצע את הביופסיה שמאששת את מציאות הגידול, עומדים לרשותו שלוש פיסות חשובות של מידע חיוני: תוצאות המבחן הרקטאלי הדיגיטאלי המתבצע על ידי החדרת אצבע לפי הטבעת ומישוש הבלוטה לגילוי מורפולוגיה או גוש חשוד, רמת האנטיגן PSA בדם המשמש לגילוי של סרטן הערמונית, וכן תוצאות מבדק הביופסיה המכוונת על ידי האולטרה-סאונד.


 


ברוב המקרים, כאשר תוצאת מדידת PSA היא של פחות מ-10 ננוגרם למ”ל, סריקת העצמות (bone scan), מבחן CT או MRI, יתנו אך לעתים נדירות תוצאה חיובית, ואף על פי כן יהיו רופאים רבים שיבקשו לבצע מבחני הדמיה אלה.


רופאים אחרים יתייחסו לביצוע בדיקות הדמיה אלה כאל טרחה מיותרת, הוצאה כספית גדולה ונטיעת דאגת-שווא בליבו של הנבדק. לעומת זאת, כאשר בדיקתPSA  אמנם מראה תוצאה הגבוהה מ-10 ננוגרם למ”ל, המשמעות עלולה להיות גידולי ערמונית בדרגה גבוהה, או תסמינים מעוררי דאגה כגון כאבי גב, חולשה או איבוד משקל. במקרים אלה תהיה כמובן הצדקה למבחני CT און MRI, לגילוי בלוטות לימפה מוגדלות באזורי אגן הירכיים או הבטן, כמו גם סריקת עצמות לגילוי אפשרי של גרורה.


 


אך לעתים, כפי שקורה פעמים רבות לצערנו בשלבי האבחון הקריטיים של גידולים סרטניים בשלביהם המוקדמים, יהיו גברים שאותם מבדקי סריקה (scan) יתנו תשובה שלילית, ולמעשה יחמיצו פיזור מיקרוסקופי של תאים סרטניים מעבר לקפסולה של הבלוטה.


ייתכן שטכנולוגיה משופרת של MRI שתהפוך שגרתית בעשייה הרפואית, תמנע “החמצות” אבחוניות כאלה, ויימנעו אף מקרים בהם אי-ודאות וחששות מוגזמים, העלולים להביא להרחקה ניתוחית של בלוטת הערמונית, ובדיעבד יסתבר בבדיקה הפתולוגית שלא הייתה לכך הצדקה.


 


יש שתי אסכולות לפיהן נוהגים להערכת השלב והדרגה של סרטן הערמונית, המתבססות על מיקומו וגודלו של הגידול.


הדירוג הוותיק יותר בשיטת Whitmore-Jewett, המשתמשת באותיות ABCD לדרוג הגידול, כאשר דרגות A ו-B מתייחסות לגידול הנמוש בבדיקה הדיגיטאלית הרקטאלית אך המוגבל לערמונית ולא התפשט מעבר לקפסולת הבלוטה, C מתייחס לגידול שכבר עבר את גבולות קפסולת הבלוטה אך עדיין לא התפשט לבלוטות הזרע (C1), או שכבר חדר לבלוטות הזרע (C2), ו-D מתייחס לשלב מתקדם בו תאי הסרטן כבר פלשו לבלוטות הלימפה ולרקמות אחרות בגוף.


בשנת 1992החלה שיטת דרוג סרטן הערמונית בשיטת TNM, לפיה ניתן להעריך את הגידול הראשוני T או Tumor, או את מעורבות בלוטות הלימפה N או Nodes וכן את מציאותם של גרורות M או Metastases.


 


הדרוג האנטומי חיוני וקריטי לתכנון הטיפול במאובחן עם סרטן הערמונית. שלב T1 מבטא גידול מיקרוסקופי שהוא קטן מדי לגילוי על ידי בדיקה דיגיטאלית רקטאלית או בשיטת הדמיה; שלב T1a בו הגידול תופס פחות מ-5% מהרקמה המתקבלת בביופסיה של הערמונית; שלב T1b בו הגידול תופס יותר מ-5% מחומר הביופסיה האמור; T1c גידול שניתן לזיהוי בביופסית מחט המבוצעת כיוון שתוצאתPSA  הייתה גבוהה. שלב T2 בו הגידול גדול יותר אך עדיין מוגבל לבלוטה שלב T2a בו הגידול תופס מחצית אונה של הערמונית או אף פחות מכך; שלב T2b הגידול תופס יותר ממחצית האונה אך עדיין מוגבל לאונה אחת; שלב T2c בו הגידול מופיע בשתי אונות הבלוטה.


שלב T3 בו הגידול מתפשט כבר מעבר לקפסולת הבלוטה. שלב T3a בו הגידול מפושט מצידה האחד של הבלוטה; שלב T3b בו הגידול חורג משני צידי הבלוטה; שלב T3c בו הגידול פלש לבלוטות הזרע. שלב T4 בו הגידול מפושט כבר מעבר לבלוטות הזרע; שלב T4a בו הגידול כבר פלש לשלפוחית השתן הסמוכה, לשריר ה-sphincter השולט על יציאת השתן לשופכה ו/או לפי הטבעת; שלבT4b  בו הגדול כבר פלש לשרירי האגן.


הפרוגנוזה של אלה שהגידול בהם הוא בשלבי T1 או T2 היא כמובן טובה יותר מאשר אלה בהם הגידול בדרגות T3 ו-T4. באותה מידה ברור שגברים בהם דרגות הגידול בשלבים T1 ו-T2, בהן הגידול מוגבל לערמונית הם בסיכוי גבוה ביותר להתרפא לאחר התעכבות כירורגית, מה שאינו מובטח לאלה בדרגות T3 ו-T4.


 


בעוד שביופסיה של הערמונית יכולה לאשש מציאות גידול בבלוטת הערמונית, מספקת הביופסיה עוד שני סוגי מידע חשובים. בביופסיה טרנס-רקטאלית מתקבלות למעשה 12 עד 20 פיסות רקמה, אשר כל אחת מהן נבחנת על ידי הפתולוג באופן נפרד. כללית, כאשר שתיים מתוך פיסות רקמה אלה נמצאות חיוביות לנוכחות תאי סרטן, כאשר אחת משתי פיסות רקמה אלה מכילה לפחות 50% תאים סרטניים, יש סיכון גבוה שהסרטן התפשט מעבר לקפסולת הערמונית.


הפתולוג יכול בבחינה המיקרוסקופית של הביופסיה להעריך לא רק את מציאותם של תאים סרטניים, אלא גם לבחון את דרגת ההתמיינות של התאים (דיפרציאציה): ככל התאים הם בדרגת התמיינות גבוהה יותר הם קרובים יותר לתאים נורמאליים, וככל שדרגת ההתמיינות שלהם נמוכה יותר, הם יותר סרטניים, והפרוגנוזה בהתאם.


דרוג נוסף של סרטן הערמונית, הוא זה ע”ש Gleason, המבוסס על היחס הארכיטקטוני של השוואת התאים הסרטניים לתאים נורמאליים בבלוטת הערמונית, לאו דווקא מבנה התאים הסרטניים עצמם. הדרוג בשיטת גליסון  נע בין 1 ל-5, כאשר תאים בדרגה 1 נראים כמעט נורמאליים, כאשר תאים מסודרים במתווה כמעט נורמאלי, ואילו גידול בדרגה 5 מבטא תאים מאוד לא סדירים הצמודים ביניהם בצורה שרשרתית או לא סדירה אחרת. דרגות 2, 3 ו-4 מבטאות מצבי ביניים.


כיוון שהתאים הסרטניים יכולים להיראות באופן שונה בהיותם ממוקמים באזורים שונים של הערמונית, הפתולוג מסכם תוצאות של שני המקומות המייצגים ביותר בבלוטה, ומציג את התוצאה המצטברת אריתמטית. וכך לשם הדגמה, התוצאה (Gleason score) עשויה להיות  2=1+1, שהיא הטובה ביותר מבחינת הנבדק, אך התוצאה עלולה להיות גם 10=5+5, שהיא הגרועה ביותר מבחינת הנבדק. 


 


גידולים בדרגות גליסון של 2, 3 ו-4 הם הפחות אגרסיביים, אך הם גם פחות שכיחים בהערכות  הפתולוגיות המקובלות. לעומת זאת גידולים עם דרוג גליסון של 8, 9 ו-10, הם המדאיגים ביותר, ואלה בדרגות הביניים של 5, 6 ו-7 נוהגים בהתאם.


כיוון ששני-שליש מההערכות הפתולוגיות של סרטן הערמונית נופלות לתחום הביניים האפור, קשה לנבא אם יתנהגו באופן אגרסיבי או מתון בהמשך התהליך.


 


כדי להדגים את הרלבנטיות של דרוג Gleason לסיכויי ההישרדות או סיכון התמותה מסרטן הערמונית נתייחס למאמר שהתפרסם ב-JAMA  משנת 1998 ואשר ניתח נתונים אלה במדגם של 767 גברים בקונטיקט, וראוי לציין שכיוון שכל הגברים הללו אובחנו עם סרטן הערמונית בתקופה שלפני בדיקות PSA לגילוי מוקדם של המחלה, הם גם לא טופלו על ידי הקרנות ואף לא נותחו להרחקת הגידול, ונמצאו במעקב 15 שנה ממועד האבחון של סרטן הערמונית. לכן ניתן להסיק ממקרים לא מטופלים אלה האם דרוג גליסון אכן תואם את מהלך המחלה.


הגברים הללו חולקו ל-4 קבוצות גיל בעת אבחון המחלה: 55 עד 59; 60 עד 64; 65 עד 69 ו-70 עד 74. תוצאות דרוג גליסון חולקו ל-5 קבוצות חומרה: גליסון 2-4, גליסון 5, גליסון 6, גליסון 7 וגליסון 8-10.


 


נתחיל עם דרגת החומרה הנמוכה ביותר (גליסון 2-4): הסיכון למות מהמחלה היה כצפוי נמוך מאוד בדרגות גליסון יחסית נמוכות אלה, ועלה באופן מתון ביותר עם הגיל מ-4% בקבוצת הגיל הצעירה ביותר, עבור דרך 5% ו-8% סיכוי למות בקבוצות הגיל המבוגרות יותר, עד כדי 7% סיכון לתמותה בקשישים ביותר.


בדרגת גליסון 5 סיכון למוות עלה בין קבוצות הגיל מ-6%, ל-8%, 10% ו-11% בקבוצה הקשישה ביותר. בדרגת גליסון 6 הסיכון לתמותה עלה בין 4 קבוצות הגיל מ-15% בצעירים ביותר, ל-23%, ל-27% ו-30% במבוגרים ביותר.


כלומר בדרגות גליסון הנמוכות יחסית, אנו רואים עלייה הדרגתית באחוז הסיכון למוות מסרטן הערמונית, ככל שהגיל עולה. לעומת זאת, למרבה העניין, דווקא בדרגות גליסון הגבוהות ביותר מסתמנת עלייה משמעותית בסיכון למות בקרב בני 55 עד 59 שנה, וסיכון זה הולך ויורד עם הגיל. וכך לדוגמה בדרגת גליסון 7 הסיכון למוות היה של 70% בקרב בני 55 עד 59 שנה שאובחנו עם סרטן הערמונית אך לא נותחו או טופלו בהקרנות, וסיכון זה ירד בהדרגה ל-62% בקרב בני 60 עד 64 שנה, המשיך לרדת ל-53% בקרב בני 65 עד 69 וצנח עד 42% בין הקשישים ביותר בני 70 עד 74 שנה.


מגמה דומה נמצאה גם בדרגת גליסון הגבוהה ביותר של 8-10: דווקא הצעירים יותר בני 55 עד 59 שנה היו בסיכון של 87% למות מהמחלה כתום 15 שנים של מעקב מאז אבחונה; אחוז זה ירד ל-81% בקרב בני 60 עד 64 שנה, המשיך לרדת כדי 72% בקרב בני 65 עד 69 שנה והגיע עד 60% תמותה בקשישים ביותר בני 70 עד 74 שנה.


 


הבה נבחן כיצד מדד “ביולוגי” דוגמת PSA עשוי להעיד על הפרוגנוזה של סרטן הערמונית. החלבון PSA או prostate specific antigen מיוצר על ידי תאי בלוטת הערמונית, בריאים וסרטניים כאחד, ולכן עלול PSA להיות מוגבר גם במקרים של שגשוג שפיר של הבלוטה שמתרחש בדרך כלל בגברים מבוגרים. כאשר מאובחנים עם סרטן הערמונית כבר טופלו ורמת PSA  ממשיכה לעלות, זו ראיה לכך שתאי הסרטן ממשיכים להתרבות. אך לפני טיפול, רמות PSA עשויות לתת הערכה גסה על הפרוגנוזה של המחלה. באופן כללי, אלה עם רמות PSA הנמוכות מ-10 ננוגרם למ”ל, הם בעלי סיכוי טוב של החלמה, בעוד גברים עם ערכי PSA בין 10 ל-20 ננוגרם למ”ל, הם בעלי פרוגנוזה ממוצעת, ואילו אלה עם PSA מעל 20 ננוגרם למ”ל הם בעלי סיכון גבוה ביותר.


אך לא רק הערך המוחלט של רמת PSA  הוא בעל חשיבות אלא גם קצב העלייה ברמת PSA ,מה שמכונה PSA velocity: עלייה ברמת PSA ביותר מ-2 ננוגרם למ”ל במרוצת השנה לפני אבחון סרטן הערמונית היא מבשרת רעות.


 


כיוון שמהלך מחלת סרטן הערמונית אינו ניתן תמיד לחיזוי, יש להתחשב במספר גורמים: גברים עם תאי סרטן רק באזור אחד של בלוטת הערמונית, הם בעלי סיכוי טוב יותר מאשר אלה בהם תאי הסרטן נמצאים באזורים שונים של הבלוטה.


גברים עם סרטן ערמונית ו-PSA נמוך הם כמובן בעלי סיכון טוב יותר מחבריהם עם PSA  גבוה, כאשר רמות של למטה מ-10 ננוגרם למ”ל משקפות בדרך כלל מחלה מוקדמת וממוקמת, בעוד רמות PSA בין 10 ל-20 ננוגרם למ”ל עלולות לשקף מחלה מפושטת מקומית, ואילו רמות בין 20 ל-40 ננווגרם למ”ל משקפות לעתים קרובות מחלה מפושטת של ממש.


גידולים של סרטן הערמונית עם תאים בדרגת התמיינות גבוהה הם פחות אגרסיביים מגידולים עם תאים בדרגת התמיינות נמוכה, להם כמובן דרוג גליסון גבוה. אלה עם גידולים הממוקמים לבלוטת הערמונית (שלבים  T1 ו-T2), הם בעלי פרוגנוזה טובה מאלה בהם הגידול כבר חצה את גבולות הקפסולה של הבלוטה (שלבים T3 ו-T4). גברים בהם אין מעורבות של בלוטות הלימפה או העצם (שלבים N0,M0) מצבם טוב בהרבה מאלה במצב גרורתי (שלבים N1-3,M1).


 


אך למרות כל הידע שהצטבר על אבחון, ודרוג סרטן הערמונית, עדיין רבות ההתלבטויות של הרופאים בכל מקרה לגופו.


בשנת 2008, התחזית היא ש-186,320 אמריקנים יאובחנו עם המחלה הזאת, ואיגוד האורולוגים האמריקני (AUA) מינה פנל מומחים שיבחן כ-13,000 מחקרים בנושא, ומומחים אלה מתקשים להגיע להמלצות של טיפול סטנדרטי. מה שכן ממליץ פנל המומחים לרופאים האורולוגים הוא שיספרו למטופליהם על היתרונות והחסרונות של כל אחד מהטיפולים, וישתפו את המטופלים בהחלטה באיזה טיפול לבחור.


ואמנם האפשרויות רבות ומגוונות. סרטן הערמונית ניתן לטיפול שמרני או אגרסיבי. כיום, האפשרויות המרכזיות כוללות מעקב אקטיבי וצמוד בלבד, ניתוח להרחקה מלאה של הערמונית, או הקרנה על ידי מקור קרינה חיצוני או על ידי brachytherapy, דהינו השתלת מחטים רדיו-אקטיביות בעוצמת קרינה גבוהה באזור הערמונית. כן ייתכן טיפול הורמונאלי מלווה על ידי קרינה, או טיפול הורמונאלי בפני עצמו אם על ידי אסטרוגנים או על ידי LHRH להפחית את ייצור טסטוסטרון באשכים.


יש מרכזים רפואיים בהם מטפלים על ידי קירור (crytherapy) בשלבים של מחלה ממוקדת מקומית, וכעת אף בוחנים טיפול האולטרה-סאונד בתדירות גבוהה. כמובן שאין כל רגיעה בתחום פיתוח כימותרפיה חדשה לטיפול במחלה מתקדמת, כמו גם התפתחויות בעתיד הקרוב בתחום האימונותרפיה על ידי נוגדנים.


 


כדי לבחור בין מגוון הטיפולים הללו יש כמובן צורך בידיעה מדויקת של שלב המחלה, ודרגת Gleason. אך כמובן שגורמים אחרים חשובים לא פחות כמו גיל הגבר המאובחן עם סרטן הערמונית, מצב בריאותו הכללי, תוחלת החיים שלו, וכמובן מיומנותם של אנשי הצוות הרפואי.


כמובן ששיקולים של איכות חיים מכאן ואילך, בעיקר בכל הקשור לפגיעה בתפקוד המיני חייבת לעמוד לפני המטופל. באופן כללי, אלה עם מחלה מוקדמת (שלבים T1 ו-T2) הם בעלי החלופות הרבות ביותר. גברים קשישים יותר עם גידולים קטנים ודרוג גליסון נמוך, מעדיפים לעתים קרובות יותר טיפול בהקרנה, או מעקה והשגחה צמודים, ואילו גברים צעירים יותר עם דרוג גליסון גבוהה יעדיפו ניתוח או הקרנות. רוב הגברים עם גידול מקומי מתקדם (שלב T3) יעדיפו הקרנות, עם או בלי טיפול הורמונאלי במקביל. לעומת זאת, גברים עם גידול מפושט (שלב T4) בדרך כלל מנסים לשפר מצבם על ידי טיפול הורמונאלי לדיכוי טסטוסטרון. הנה כי כן, בלוטה בגודל אגוז, שפועלת ללא דופי עשרות שנים, ומסייעת לתפקוד המיני בתקופות השיא שלו, לוקה בסרטן בשנים שמעבר לשיא, ודווקא אז כאשר היא אמורה לרדת מהבמה במתינות וללא משיכת תשומת לב, היא הופכת מוקד למצוקות קשות עד כדי גרימת מוות.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע