על התנהלות במקרים של הגדלה שפירה של הערמונית: BPH או Benign prostatic hyperplasia

בלוטת הערמונית – הגדלה שפירה


 

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

 


לתופעה פיסיולוגית שכיחה זו של הגדלה שפירה של בלוטת הערמונית שחווים גברים במחצית שנותיהם, כבר הוקדש מאמר באתר זה לפני 4 שנים, אך כדאי לחזור ולדון בה ובנתונים חדשים הקשורים בה.


מאן דהו הגדיר פעם תופעה זו כאחד מתסמיני המֶנוֹפּאוּזָה, או “תסמיני הבּלות” של הגבר, מושג שאינו אהוד על רבים. הגדלת נפח בלוטת הערמונית, במיקומה האנטומי, מביאה להיווצרות לחץ חיצוני על צינור השופכה (urethra), ומביא להפרעה במתן השתן והתרוקנות שלפוחית השתן.


מצב כזה בהיותו כרוני, גורמת להתנפחות שלפוחית השתן, להיפרתרופיה שלה, והוא מביא לאי יציבות של השריר הידוע כ-detrusor, אותו שריר המתכווץ בעת מתן שתן להביא להתרוקנות השלפוחית, ומתרפה במצב של התמלאותה.


יש מקרים בהם גברים עם BPH סובלים מהמאטוריה, או הפרשת כדוריות דם בשתן, אם כי התלונה העיקרית מתייחסת למצבי דחיפות ותכיפות במתן שתן, וההגברה המשמעותית בתדירות ההשתנה. ההגדלה של הערמונית מאיטה את זרימת השתן וגורמת לנטייה לטפטוף שתן שְארי, כתוצאה מהתרוקנות בלתי שלמה של השלפוחית. התופעה המציקה ביותר, הפוגעת באיכות חיי הגבר היא-nocturia, או השתנה תכופה בשעות הלילה.


 


BPH היא תופעה תלוית-גיל: ממצאים סטטיסטיים מראים שכבר בשנות ה-40 לחייהם, 20% מהגברים לוקים בה, כאשר בשנות ה-70 לחייהם, 90% מהגברים מכירים אותה. תופעות הקשורות בה הן אי יכולת השלפוחית להתרוקן עד תום, קושי בהתחלת השתנה (היסוס במתן שתן), מתן שתן בזרימה מואטת, ובשלב יותר מתקדם תחושה של התרוקנות לא מושלמת, ואי-אצירת שתן (incontinence) או טפטוף ובריחת שתן לאחר סיום ההשתנה כתוצאה מהצטברות שתן בשלפוחית שלא התרוקנה עד הסוף.


תסמינים נוספים הם התעוררות בלילה לצורך השתנה (נוקטוריה), תכיפות ודחיפות במתן שתן, עצירת שתן מוחלטת שעשויה לגרום לכאב עז בשיפולי הבטן ובשלב מתקדם להתנפחות הכליות (הידרונֶפרוזיס) ואי ספיקת כליות. זיהום בדרכי השתן (UTI) וכן יצירת אבנים בשלפוחית הם סיבוכים מוכרים של הגדלת הערמונית.


הנפח הנורמאלי של בלוטת הערמונית הוא בין 20 ל-30 מ”ל, והתסמינים כמובן בולטים יותר ככל שמימדיה תופחים מעבר ל40-45 מ”ל, ואף למעלה מכך.


 


תסמינים אלה מחייבים בדיקה רפואית בנוסח של בדיקה רקטאלית בה הרופא מחדיר אצבע לפי הטבעת וממשש את הערמונית. התמונה השכיחה ביותר היא של רקמה רכה יותר והגדלה עד פי 2-3 מהגודל הנורמאלי.


אם המקום רגיש, זה יכול לרמז על מצב דלקתי – prostatitis. בסרטן הערמונית, הבלוטה נימושה יותר קשה מהנורמאלי, והגבולות שלה אינן אחידות כמו אלה של ערמונית בריאה. גם בדיקת אולטרסאונד מסייעים באבחון הבעיה.


 


בדיקות מעבדה המומלצות לאבחון והערכה של BPH כוללות בדיקת שתן כללית (urinalysis) העשויה לעזור בשלילה של סיבות שאינן קשורות ל-BPH, העלולות להביא לחלק התסמינים האופייניים.


לדוגמה, סרטן שלפוחית השתן, אבנים בשלפוחית השתן, UTI או דלקת בדרכי השתן, או היצרות של השופכה (urethra). רמת PSA חייבת להימדד בגברים שיש להם תוחלת חיים מצופה של 10 שנים לפחות, ואשר מועמדים לטיפול אם מדובר בסרטן הערמונית.


רמת ה-PSA תואמת את התקדמות התסמינים של BPH, שכן היא עולה ביחס ישיר להגדלת נפח בלוטת הערמונית. לכן מעקב אחר רמת PSA יכול לסייע בבחירת הטיפול. רמת PSA שמעל 1.6 מיקרוגרם לליטר לגברים בשנות ה-50 שלהם, רמת PSA שמעל 2.0 מיקרוגרם לליטר לגברים בשנות ה-60 שלהם, רמת PSA שמעל 2.3 מיקרוגרם לליטר בגברים בשנות ה-70 שלהם, מצביעים בדרגת רגישות של 70% ובדרגת סגוליות של 70% על נפח בלוטה שמעל 40 מיליליטר.


אם הנבדק הוא בדרגת סיכון מוגברת לסרטן שלפוחית השתן, מומלץ לבצע בדיקה ציטולוגית של השתן במקרים של מעשנים כבדים, אלה עם המאטוריה קבועה, ואלה עם תלונות על תסמינים מתמשכים של שלפוחית שתן רגישה ומטרידה.   


 


הטיפול ב-BPH: בתחום של התנהלות והתאמת אורח חיים מומלץ שגברים עם BPH ימעטו לשתות נוזלים בשעות הערב לפני השינה, ימתנו את צריכת האלכוהול שלהם, וכן את צריכת משקאות המכילים קפאין.


כמקובל גם במקרה של אבחון סרטן הערמונית גם במקרי הגדלה שפירה של הבלוטה, השלב הראשון השמרני המומלץ הוא זה של המתנה ומעקב (watchful waiting) באלה בעלי תסמינים מתונים יחסית המדורגים בסולם איגוד האורולוגים האמריקני (AUA) בדרגה 7 ומטה המבטא BPH קל.

רק לשם השוואה, באותו דרוג AUA תסמינים המדורגים כדרגה 8 עד 19 מעידים על BPH מתון, ואילו תסמינים בדרגה 20 עד 35 מבטאים BPH חמור. דרגת ה- BPHעל פי ה-AUA נקבעת על פי שאלון למילוי עצמי, עם שבע השאלות הבאות:

·        באיזה תדירות הייתה לך תחושה שלא רוקנת את שלפוחית השתן בסוף פעולת מתן שתן?


·        באיזה תדירות היית צריך לתת שתן פחות משעתיים ממתן השתן האחרון?


·        באיזה תדירות חשת שבמהלך מתן שתן אחד, הפסקת והמשכת לתת שתן לסירוגין?


·        באיזה תדירות היה לך קושי לדחות את מתן השתן הבא?


·        באיזה תדירות אתה חש שזרם השתן חלש במהלך מתן שתן?


·        באיזה תדירות מצאת שעל מנת לתת שתן אתה צריך להתאמץ או ללחוץ?


·        באופן אופייני, כמה פעמים במוצת הלילה מעלייה על משכבך ועד להשכמה בבוקר אתה מתעורר לתת שתן?


כאשר לכל אחת מ-7 השאלות הללו יש 6 תשובות המשקפות דרגות חומרה, החל מ”לעולם לא” וכלה


ב”כמעט תמיד”, כאשר כל דרגת חומרה כזו זוכה ל-0 עד 5 נקודות, ניתן לצבור בכל השאלות עד 35 נק’ המשקפות כמובן את ה-BPH החמור ביותר.


 


אם מחליטים על טיפול תרופתי במקרי BPH, הוא מתחלק באופן מובהק לשתי קבוצות:

א. תרופות של חוסמי אלפא (α blockers);

ב. תרופות המעכבות את האנזים 5-אלפא-רדוקטאז (5-α reductase).


 


תרופות חוסמות אלפא: תאי שריר חלק בבלוטת הערמונית ובצוואר שלפוחית השתן, מתכווצים בתגובה לגירוי של הקולטנים לחומרים אלפא-1 אדרנרגיים, מה שגורם להיצרות של השופכה.


חומרים המשמשים אנטגוניסטים, דהיינו הנקשרים לקולטנים האלפא-1-אדרנרגיים, ומשפרים את התסמינים בדרכי השתן התחתונות, על ידי שהם מסייעים לרפיון (relaxation) של תאי השריר החלקים, ומקלים על מעבר השתן. תרופות מקבוצה זו הן doxazosin  (המוכר כ-Cardura במינון יומי שמתחיל ב-1 מיליגרם ועולה בהדרגה עד 8 מיליגרם), וכן terazosin (המוכר כ-Hytrin במינון שמתחיל 1 מיליגרם לפני השינה ועולה בהדרגה עד 20 מיליגרם), כמו גם alfuzosin ו-tamsulosin.


תרופות מהדור הקודם בנוסח prazosin (שנודע כ-Minipress) ו-phenoxybenzamine אינן מומלצות כיום לטיפול של BPH. השפעה נוספת צפויה של תרופות אלה היא בהפחתת לחץ-דם, כיוון שהן מרפּות גם את תאי השריר החלק בדופן כלי הדם. תרופות אחרות, tamsulosin (שם מותג Flomax במינון יומי של 0.4 מיליגרם) ו-alfuzosin (שם מותג Uroxatral במינון יומי של 10 מיליגרם), נחשבות תרופות בררניות יותר בהשפעתן כחוסמות אלפא לכן השפעתן מכוונת כנגד כיווץ תאי שריר חלקים של הערמונית, והם אינם משפיעים על לחץ הדם.


 


תרופות חוסמות אלפא מקלות על אלה עם תסמינים מתונים עד חמורים של BPH. אחת מתופעות הלוואי של חוסמי אלפא הוא באפשרות שהם יגרמו לתת-לחץ-דם אוֹרתוֹסטטי כלומר ללחץ דם נמוך מהלחץ התקין כאשר האדם מתיישב או נעמד בפתאומיות. לכן את הטיפול בחוסמי אלפא הלא-בררניים (non-selective), ממליצים להתחיל במינון נמוך ולעלות איתם בהדרגה.


 


הסכנה להיווצרות תת-לחץ דם אורתוסטטי גדלה כאשר הטיפול ניתן במשולב עם תרופות המעכבות את האנזים פוספודיאסטראזה, לטיפול באי תפקוד מיני בחוסר זקפה, המסתתרות תחת השמות Sildenafil (או Viagra).


אלה הצורכים ויאגרה במינון הגבוה מ-25 מיליגרם, אמורים לעשות זאת לפחות 4 שעות לאחר נטילת חוסם אלפא. תופעת לוואי נוספת של שימוש בחוסמי אלפא היא שעלולה להיגרם פליטת זרע לאחור לתוך שלפוחית השתן (retrograde ejaculation).


 


תרופות מעכבות האנזים 5-α reductase: גדילת בלוטת הערמונית מעודדת על ידי הורמונים אנדרוגנים (זכריים) ובעיקר על ידי DHT או dihydrotestosterone. שתי התרופות בקטגוריה זו, finasteride (שם מותג Proscar במינון 5 מיליגרם ליום) ו-dutasteride (שם מותג Avodart במינון יומי של 0.5 מליגרם), מעכבות את הסבתו של טסטוסטרון לנגזרת דיהידרוטסטוסטרון, ובכך מדוכא שגשוג הערמונית.


שתי תרופות אלה נותנות את ההשפעה המרבית כאשר נפח בלוטת הערמונית הוא של 40 מ”ל ומעלה. אך יש לציין ששתי תרופות אלה אינן משיגות השפעה מיידית, אלא רק לאחר 6 חודשים של טיפול.


בניגוד לחוסמי אלפא, נמצא שהתרופות המעכבות את האנזים 5-α reductase, אכן משפיעות על המהלך הקליני של BPH, בהפחתה של הסיכון לאצירת שתן חריפה, או בסיכון לצורך בהתערבות ניתוחית בטווח של 4 שנים מתחילת הטיפול התרופתי. השפעות לוואי של finasteride כוללות ירידה בחשק המיני (ליבידו), הפרעות בזקפה ובפליטת זרע.


 


 ניסוי קליני שהתפרסם בשנת 2003 ב-New England Journal of Medicine העלה תהיות בדבר בטיחות השימוש לטווח ארוך ב-finasteride בכל הקשור להתפתחות סרטן הערמונית.


הניסוי הראה אמנם ששימוש בתרופה האחרונה משך 7 שנים הביאה לשכיחות נמוכה יותר של סרטן הערמונית, אך יחד עם זאת נמצאה עלייה קלה בשכיחות המקרים בהם סרטן הערמונית היה בדרגה מקדמת יותר של Gleason 7 או יותר.


משמעות הממצא האחרון אינה ברורה לחלוטין, שכן finasteride עלול לגרום לשינויים מלאכותיים בהיסטולוגיה של סרטן הערמונית, בדומה להשפעת תרופה זו על רמת PSA בדם: מתברר בטיפול ב-finasteride מוריד משמעותית את רמת PSA וצריך לתת את הדעת לעובדה זו.


 


 כבר בשנת 1996 התפרסם ב-New England Journal of Medicine  מחקר השוואתי בו נבחנה השפעת terazosin, בהשוואה ל-finasteride ופלצבו, ונמצאה לכאורה עדיפות לטיפול ב-terazosin. טיפול משולב ב-terazosin ו-finasteride לא נתן בניסוי זה תוצאה משופרת מזו שהתקבלה בטיפול ב- finasteride בלבד. ראוי יחד עם זאת לציין שהמטופלים בניסוי זה היו בעלי בלוטת ערמונית מוגדלת פחות מאשר בניסויים בהם נמצאה יעילות משופרת של finasteride.


ניסוי קליני מאוחר יותר בשם MTOPS שהתפרסם באותו כתב עת בשנת 2003, השווה טיפולים ב-doxazosin, עם finasteride ופלצבו, הראה יתרון של של שתי התרופות על פלצבו, ולא הייתה עדיפות לאחת על האחרת. טיפול משולב בשתי התרופות היה עדיף על טיפול נפרד בכל אחת מהן.


 


טיפולים אלטרנטיביים ב-BPH:  ניסויים מוקדמים בתמצית של פירות הצמח Saw palmetto, על מנת לשפר תסמינים של BPH, התפרסמו בשנת 1996 ב-Urology, ובו נמסר שמחצית מהאורולוגים בגרמניה מעדיפים טיפול בתמצית צמח זה במטופליהם על תרופות קונבנציונאליות.


אכן, סקירת Cochrane משנת 2002, הגיעה למסקנה שתמצית  saw palmetto מביאה לשיפור בתסמינים קלים עד מתונים של דרכי השתן ובקצב מתן השן, באופן הדומה להשפעת finasteride. אך ניסוי קליני עדכני יותר ובאיכות מדגם גבוהה יותר, שהתפרסם ב-New England Journal of Medicine  בשנת 2006, מראה שבמטופלים עם ערמונית מוגדלת באופן מתון (נפח ממוצע של 34 מ”ל), לתמצית הצמח האמור אין יתרון על פני פלצבו.


ניסויים עם תמצית פולי שיפון (rye) המשווקת כ-Cernilton, ותמצית קליפת צמח ה-pygeum, נתנו תוצאות שנראו משופרות באופן מתון, אך הניסויים היו במדגמים קטנים, לאורך פרק זמן קצר, ובשנת 2007 יצא ה-AUA בהוראות מעודכנות שאינן ממליצות על שימוש בתרפיה צמחית ב-BPH.


 


טיפולים ניתוחיים ב-BPH: גישה ניתוחית במקרים של BPH עשויה להילקח בחשבון כאשר הטיפולים התרופתיים נכשלים או כאשר המטופל מפתח אצירת שתן חמורה וקושי של ממש במתן שתן, או מהמאטוריה עקבית (דהינו הופעת כדוריות דם מרובות בשתן), או מאבנים בשלפוחית השתן.


ההליך  הניתוחי המקובל ביותר ידוע כ-TURP, או transurethral resection of prostate, כלומר הרחקה מלאה או חלקית של בלוטת הערמונית דרך השופכה (urethra). למרות שניתוח TURP מביא הקלה ניכרת ברוב המטופלים, מחקר משנת 2006 מצא ששניים מכל 30 מטופלים שעברו הליך זה, הזדקקו לניתוח חוזר תוך שנתיים.


סיבוכים מקובלים של ניתוח TURP, כולל אי-תפקוד מיני, היצרות בדרכי השתן, שטף-דם מקומי, וכן מה שקרוי תסמונת TURP.


שטיפה בעזרת תמיסה היפּוטונית של גליצין הנדרשת לצורך הניתוח גורמת ב-10% מהמקרים להרעלה הכוללת של סימפטומים, החל בתחושה לא נוחה, דרך הפרעה חמורה במאזן המלחים של הגוף כגון היפּונתרמיה, העלולה אף להגיע למצב של תרדמת (coma) וכלה במות החולה.


 


טכניקות ניתוחיות חדשות יותר נועדו לספק למטופל הקלה בתסמיני BPH, תוך הימנעות מהסבל הכרוך בהליך TURP. חלופה יעילה מודרנית ידועה כהסרת הבלוטה בטכנולוגיית קרני laser, המבוססת על אידוי רקמת הערמונית, כאשר התועלת דומה לזו של הטיפול הניתוחי וסיבוכיה נמוכים יותר באי הצורך להתאשפז בבית-חולים, אם כי שיטה זו אינה מתאימה לבלוטה גדולה במיוחד.


ניתוח “לייזר ירוק” הוא בעצם אידוי בלוטת הערמונית באמצעות לייזר ירוק.  במהלך הפעולה מוחדר סיב לייזר דק לתוך השופכה דרך ציסטוסקופ. קרן לייזר זו היא באורך גל nm532 בצבע ירוק ובעוצמה גבוהה של W80 הנספגת בהמוגלובין, ובכך מאפשרת נידוף יעיל של רקמת הערמונית. הסיב מעביר אנרגית אור ירוק המאיידת ומסירה שכבות של הבלוטה המוגדלת.


כיוון שהסיכון לדימום בטיפול זה קטן, יתרונו שניתן לבצעו במטופלים הנוטלים תרופות נגד קרישה. אין כאן צורך בשטיפות גליצין שעלולה לגרום סיבוכים, וההחלמה מהטיפול קצרה ללא צורך בצנתר, וקטן החשש לפגיעה בתפקוד המיני כתוצאה מהטיפול.


 


טיפול אחר בחימום מקומי ממוקד של הערמונית מבוסס על גלי מיקרוגל- חימום הרקמה לטמפרטורה עד 45 מעלות , אם כי התועלת פחותה מזו של הטיפול הניתוחי .לעתים נדרש לחזור על הטיפול. טיפול זה אינו מתאים לאלו עם הגדלה של האונה האמצעית של הערמונית. גישה טיפולית אחרת היא בעזרת תומכן (stent) בשופכן השומר על מעבר פתוח, שיעילותו מתרבת לזו של הניתוח, כאשר הדימום מינימאלי ואין צורך בצנתר לאחר הפרוצדורה.


 


גישה זעיר-פולשנית אחרת היא זו כ-TUNA או Transurethral needle ablation דהינו גישה של צריבה (ablation) של רקמת הערמונית על באמצעות גלי-רדיו באנרגיה נמוכה, המגיעה לטמפרטורה של מעל 100 מעלות המביאה להרס רקמת הערמונית המוגדלת, ומתאימה למקרים בהם הרקמה המוגדלת עד 60 מ”ל בולטת לתוך שלפוחית השתן.


מדובר בגלי רדיו המועברים על ידי 2 מחטים, כאשר הצנתר המכוון את המחטים לרקמת הערמונית החוסמת מוחדר דרך הפין והשופכן.


נתונים ארוכי-טווח מצביעים על יעילות השיטה של 77% כעבור 5 שנים, אך רק של 17% מקץ 10 שנים. שיטה נוספת המכונה TUIP או Transurethral incision of prostate, מתאימה לגברים עם הגדלה מתונה של הערמונית (נפח של פחות מ-30 מ”ל). בפרוצדורה זו מוחדר מכשיר דרך השופכה המחולל זרם חשמלי או קרן לייזר לגרום חתכים ברקמת הערמונית, באזור המפגש בין הערמונית לשלפוחית השתן.


אין כאן למעשה הרחקת רקמה, אם כי הפרוצדורה נעשית בהרדמה מלאה או דרך עמוד השדרה, ודורשת בדרך כלל אשפוז למשך יום, וצנתר נשאר מוחדר לשלפוחית השתן ל-1 עד 3 ימים.


ב-80% מהמטופלים בשיטה האחרונה ניכר שיפור בתסמינים, וחשוב שבשיטת TUIP יש סיכון קטן יותר לתופעת פליטת הזרע לאחור.


 


הנה כי כן, לא סוד הוא שככל שהשנים מצטברות, מתחילות להציק לגברים שבינינו תופעות שהשתיקה יפה להן, כיוון שמדובר באזור “שמתחת לחגורה”.


דווקא תופעת BPH היא מהיותר מתונות בין הבעיות האמורות והיא פוקדת אותנו בשנות -50 ומעלה לחיינו, ואם כי המצוקות המתוארות לעתים נסבלות, לא כדאי להתכחש להן ולעתים הטיפול הרפואי הנדרש לתקנן הוא סביר, נסבל ומשפר את איכות החיים.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע