פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
דרך אחרת להתייחס למושג "אקספוננציאליות" היא לקחת 2 תרחישים בהם 10 מחזורים של הדבקה מתרחשים באוכלוסייה נאיבית, אשר הערך R מתייחס למספר האנשים שיידבקו בנגיף כתוצאה מקרבתם למודבק בודד, ערך המתחיל ב-1=R0 ועלול לעלות ככל שגדל מספר הנדבקים (Del Rio וחב' ב-JAMA משנת 2021). תסריט אחד הוא כאשר R0=1, המוביל ל-9,536 הדבקות, ותסריט אחר בו R0=6 המוביל ל-60,466,176 הדבקות.
עיקרון חשוב זה של "אקספוננציאליות" מאפשר לנבא שאומיקרון יוביל להתפרצות גרועה יותר ולמספר גדול יותר של מקרי מוות בהשוואה לדלתא, מה שהוכח כמנוגד לאינטואיציה של מקבלי החלטות רבים.
למעשה, בהשוואה לשיא של חורף 2021, מספר מקרי ההדבקה באומיקרון עלה ב-300%, מספר האשפוזים עלה ב-115%, ומספר הפטירות עלה ב-59%.
גרוע יותר הוא הנתון לפיו התת-וריאנטים של אומיקרון, מפגינים ערכי R0 הקרובים יותר ל-12, מה שמסביר את ההתפרצות המשמעותית של מקרים חדשים בארה"ב.
מהי יעילות החיסון כנגד COVID-19?
יעילות זו קשורה ביחסי הגומלין בין מאפיינים פיזיולוגיים ואלה של מערכת החיסון של הפונדקאי, במאפיינים של אלימות הנגיף, סוג התרכיב המשמש לחיסון, פרק הזמן שחלף מאז החיסון, והאזור הגיאוגרפי.
מאפייני הפונדקאי כוללים הבדלים דמוגרפיים, גורמים גנטיים, מערכת החיסון, ותחלואות נלוות. מאפייני הנגיף כוללים את הסוג הספציפי של הווריאנט, כמות הנגיפים המדביקים (מה שמכונה ה-inoculum) ודרך חדירתו לגוף.
יעילות החיסון, בדומה למרבית סוגי החיסונים, מצביעה על כך שהחיסונים כנגד SARS-CoV-2 הם הרבה יותר יעילים בבלימת המחלה מאשר בבלימת ההדבקות. אם אנו בוחנים את מניעת התמותה, תרכיבי mRNA דווחו כיעילים ב-95% כנגד וריאנט אלפא.
אך אם אנו בוחנים את ההדבקות הא-תסמיניות ואת העברת הנגיף בין אנשים, בתלות בפרק הזמן שחלף מאז החיסון האחרון, יעילות תרכיבי mRNA עלולה להיות רק 0-40%. בסך הכול לגבי אוכלוסייה, יש להתחשב בשלושה פקטורים הנוגדים את יעילות החיסון במובן של תגבור חסינות הפונדקאי: גיל, סוג הווריאנט וזמן.
עם הגיל הולכת ומתנוונת מערכת החיסון כמו גם יש ירידה באימונוגניות של התרכיב, כל זאת במקביל לתחלואות המופיעות בגיל מתקדם. באופן כללי, כאשר אנו מתבוננים באנשים שחוסנו בשנות ה-20 עד ה-40 לחייהם, הם מפתחים תגובה חיסונית טובה לתרכיב. לעומתם, אלה המתחסנים בשנות ה-60 עד ה-80 לחייהם, עם אותו תרכיב באותם תנאים, מפתחים מספר קטן בהרבה של נוגדנים כנגד הנגיף. כך שעם הגיל אנו הופכים להיות רגישים יותר להדבקה, ומפתחים תגובה פחות חזקה לתרכיב, מה שאנו מכנים ניוון חיסוני (immunosenscence) (Bates וחב' ב-JAMA משנת 2021).
וריאנטים חדשים הביאו איתם מוטציות ותרחישי רקומבינציה, הגורמים להתחמקות הנגיף מחסינות הפונדקאי באופן שמפחית את יכולת הגוף ליצור נוגדנים שינטרלו את היכולת להיקשר לנגיף, ולחסום את התקשרותו לקולטנים שעל פני ממברנת התאים.
אם לשם דוגמה, אנו מודדים את הניטרול של הזן WAI/2020 ושל המוטנט PI, אנו מוצאים שלא רק יכולת הניטרול נחלשת עם הזמן, אלא שבכל נקודת זמן יש ירידה שונה בכמות הניתנת למדידה של הנוגדנים המנטרלים על ידי הגיל המתקדם.
מחקר אחד מצא הגברה פי-22 ביכולת הניטרול של וריאנט של אומיקרון לאחר הזרקת התרכיב של חברת Pfizer (Cele וחב' ב-Nature משנת 2022). לפיכך, באופן הגיוני, אפילו אלה שחוסנו אמורים להיות חשופים להדבקה תוך זמן קצר על ידי אומיקרון ותת הווריאנטים שלו ואמנם זה בדיוק מה שקרה.
כשאנו בוחנים את שלושת החיסונים הראשונים שאושרו בארה"ב ואת הסיכון להפוך להיות חיוביים בבדיקתPCR (דהיינו נדבקו בנגיף), לאחר התאמה לגיל, מגדר, מוצא אתני, ותחלואות נלוות, החיסון של Janssen דועך במהירות הגדולה ביותר, אחריו החיסון של Pfizer ואחרי זה החיסון של Moderna (על פי Cohn וחב' ב-Science משנת 2022).
יעילות שלושת החיסונים הללו במניעת הדבקה, גם היא משתנה עם הזמן: במהלך 6 חודשים יעילות החיסון כנגד הדבקה הניתן למבוגרים בארה"ב דועך מ-89% ל-58% עם החיסון של ,Moderna דועך מ-87% ל-43% עם החיסון של ,Pfizer ודועך מ-86% ל-13% עם החיסון של Janssen.
יחד עם זאת, כל שלושת החיסונים מספקים הגנה מפני תחלואה קשה ותמותה, מה שמשקף את העובדה שמניעת מחלה תלויה יותר בתאי T, בעוד שמניעת הדבקה תלויה יותר בתאי B (Tartof וחב' ב-Lancet משנת 2021).
אך למרבה חוסר המזל, אין לנו שיטה סטנדרטית מתאימה למדידה שגרתית של תגובות החיסון התאיות לשימוש קליני.
נתונים חדשים על יעילות החיסון של Pfizer הצביעו על אותה מגמה (Klein וחב' ב-Morbidity & Mortality Weekly Report משנת 2022).
במהלך התקופה בה אומיקרון היה הווריאנט הדומיננטי, יעילות החיסון בצעירים בני 12-15 שנה כנגד אשפוז דחוף לאחר 2 חיסונים (14 עד 149 ימים קודם לכן) הייתה 45%, ללא יעילות הניתנת למדידה לאחר 150 יום.
אנו רואים תופעה דומה אם בוחנים את יעילות החיסון בבני 16-17 שנה, אך אם האחרונים קיבלו 3 חיסונים, יעילות החיסון ממריאה ל-81%. ללא כל קשר, בשתי קבוצות הילדים/נערים הללו, ויעילות החיסון במניעת אשפוז נשמרה ברמה גבוהה ביותר אפילו 150 יום לאחר החיסון.
חיסוני דחף ושלב ההִתְנוֹדְדוּת של הפאזה החיסונית של הפונדקאי:
ישנם שלושה תסריטים שניתן לחשוב עליהם:
א). בנייה מהירה של חסינות האוכלוסייה. אך למרבה האכזבה לא הצלחנו בהשגת יעד זה בגלל הססנות ודחיית רעיון החיסונים על ידי אחוזים לא נמוכים בכל אוכלוסייה.
ב) בנייה מחדש של חסינות כאשר היא דועכת, על ידי מתן חיסוני דחף (booster) אך אפילו אלה ידעכו עם הזמן, מה עוד שרבים מהאנשים קיבלו חיסוני דחף מאוחר מדי.
ג) בסופו של דבר, כמו במקרה של הווריאנט BA.4/5 ותת הווריאנטים שלו, מתפתח וריאנט חדש הדורש מיקוד חיסון כנגדו עם חיסון דחף נוסף. זהו שלב ההִתְנוֹדְדוּת (wobble stage) בו אנו מצויים כרגע.
נתונים על היעילות המַמָּשִׁית של החיסונים:
אלה שקיבלו באופן ראשוני את סדרת החיסונים של Pfizer וקיבלו לאחר מכן חיסוני דחף, נהנו מסיכון קטן ביותר של צורך להתאשפז, בעוד שאלה שחוסנו ולאחר מכן קיבלו רק חיסון דחף בודד, סבלו מיותר אשפוזים, מה שנכון גם לגבי מחלה קשה ותמותה בעקבותיה (Barda וחב' ב-Lancet משנת 2021).
לאחר מתן חיסון פלוס חיסון דחף עם התרכיב של Pfizer יש דעיכה ביעילות החיסון כנגד וריאנט דלתא, אך דעיכה עוד יותר מהירה ביעילות החיסון כנגד וריאנט אומיקרון.
כאשר חיסון הדחף ניתן הוא של תרכיב Pfizer, מקבלים עלייה תלולה ביעילות החיסון המתחילה לדעוך במהירות.
לעומת זאת, כאשר חיסון הדחף הוא בתרכיב של Moderna לאחר חיסון ראשוני עם תרכיב Pfizer, היעילות נראית טובה יותר.
נראה אם כן שאסטרטגיה של שילוב תרכיבים של 2 חברות אלה היא בעלת יתרון מסוים.
נתונים על תרכיב Pfizer במבוגרים, מצביעים על סיפור דומה (Vanshylia וחב' ב-Lancet Infectious Diseases משנת 2022).
יכולת הנטרול הניתנת למדידה מדוכאת מעט ביחס לזן דלתא בהשוואה לזן המקורי של Wuhan, אך מדוכאת בצורה חריפה כנגד זן האומיקרון.
יכולת הניטרול משתפרת עם מתן חיסון דחף, אך דועכת שוב באופן בולט יותר כנגד זן האומיקרון בהשוואה לזני דלתא ו-Wuhan.
גם התרכיב של Moderna היה יעיל כנגד הדבקה לאחר מנת החיסון השנייה, בעיקר כנגד זן האומיקרון.
גם יעילות תרכיב Moderna דעכה לאחר מנת הדחף בעיקר כנגד אומיקרון, עם דעיכה מופחתת כנגד זן דלתא (Tseng וחב' ב-Nature Medicine משנת 2022). נראה מכל הקומבינציות הללו שתרכיב Moderna יעיל מעט יותר מאשר תרכיב Pfizer אך הבעיה נעוצה בעובדה שהדבקה של נגיפים אלה באוכלוסייה תמשיך להתקיים עם ההתפתחות של וריאנטים חדשים, ש"ילמדו" כיצד להתחמק מחיסונים אלה על ידי מוטציות וריקומבינציות.
יעילות החיסונים במניעת אשפוזים:
בתקופה בה שלט אומיקרון לאחר שתי מנות של תרכיב,mRNA יעילות החיסון פחתה באופן דרמטי לאחר 5 חודשים לתחום יעילות של 50%. אך לאחר מנת החיסון השלישית (שהיא חיסון הדחף הראשון) יעילות החיסון עולה שוב לתחום של 90% ולאחר מכן פוחתת ל-80% וממשיכה לדעוך בהדרגה עם הזמן.
לפיכך, חיסוני דחף קריטיים בכך שהם מספקים כמות מקסימלית של הגנה מפני הדבקה, אשפוז, מחלה קשה ואף תמותה (Ferdinands וחב' ב-Morbidity & Mortality Weekly Report משנת 2022, ו-Mehta וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings מאותה שנה).
המלצות על חיסונים:
המרכז למניעה ובקרת מחלות (CDC) ממליץ שהחיסון השני יכול להידחות עד 8 שבועות לאחר מנת החיסון הראשונה ואנשים בריאים מעל גיל 12 שנה ומתחת לגיל 65 שנה. הסיבה להמלצה זו היא שככל שפרק הזמן בין שני החיסונים הללו ארוך יותר, האימונוגניות טובה יותר ומשך השפעתה ארוך יותר עם תופעות לוואי מופחתות.
למעשה, יש ראיות מוקדמות שניתן להפחית את הסכנה הנמוכה כשלעצמה של מיוקרדיטיס על ידי הארכת פרק הזמן האמור בין שני החיסונים.
הניסיון מלמד שרק לאחר קבלת 2 מנות חיסון מושגת ההגנה מפני הדבקה.
באנשים עם מערכת חיסון לקויה, מתן 2 מנות חיסון צריך להיות מלווה על ידי מנת חיסון שלישית ואחריה מנת דחף (חיסון רביעי) חודשיים או יותר לאחר קבלת חיסון השלישי.
באשר לאנשים עם מערכת חיסון תקינה, יש כיום חיסון דחף דו-ולנטי זמין של mRNA, וכן זמין חיסון כנגד תת-יחידה של חלבון נגיפי, לשימוש כדחף חודשיים או יותר לאחר קבלת החיסון האחרון (על פי המלצות ה-CDC מ-20 באוקטובר 2022).
נמשיך ונדון בהיבטים חדשים של נגיף הקורונה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
15/01/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
