מפגעים של עודף או של חסר בפיגמנטציה של העור: אבחון והתנהלות, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, 
תל-שומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,   פקולטה לרפואה,  אוניברסיטת תל-אביב.

מפגעי פיגמנטציה של העור הם מהמפגעים
השכיחים ביותר בשגרת הרפואה הראשונית. למרות שהם לרוב מפגעים שפירים וניתנים
לאבחון בקלות על בסיס ההתבטאות החיצונית ומיקומם על פני העור, יש לעתים צורך לבצע
ביופסיה של העור כדי לשלול מלנומה או את שלביה המוקדמים.
חלק ממפגעי עור אלה גורמים לדאגה פסיכולוגית או קוסמטית, באופן שמחייב הערכת המפגע
והטיפול בו. אבחון נכון מאפשר לרופא המשפחה טיפול ראוי, באופן ששולל מפגע חמור
יותר, אך לעתים מחייב את הפניית המטופל לבדיקה מעמיקה יותר.

יתר-פיגמנטציה היא תוצאה של יצירה עודפת של
מלנין, ופיזורו על פני העור של פיגמנט זה. אטיולוגיות שכיחות כוללות:
א) היפרפיגמנטציה שלאחר מצבי דלקת;
ב) מלזמה (melasma) שהיא היפרפיגמנטציה
המופיעה לרוב על פני המצח, האף והלחיים ושכיחה יותר אצל נשים. התופעה מכונה "מסכת
הריון"  והופעתה קשורה בעיקר בשינויים הורמונאליים, אך גם בחשיפה לשמש
ונטילת תרופות;
ג) כתמי שמש או Solar lentigo
– כתמים עוריים שטוחים, בעלי גבולות
סדירים, בגוון בהיר עד חום כהה. הנגעים מופיעים בעיקר באזורים חשופים לשמש (פנים
וגב היד) ונגרמים עקב ריבוי מלנין בתאי העור.
ד) נמשים ephlides))
ה) מקולות של café au lait שהם כתמי עור הנראים ככתמי קפה בחלב.

המלנין הנוצר בתוך המלנוזומים שבמלנוציטים
מתחלק לשני סוגים: eumelanin
ו-pheomelanin.
ה-eueomelanin היציב במבנהו וקשה לפירוק הוא בעל גוון כהה
מאוד, כעין חום-שחור, בעל מבנה יציב, הוא פיגמנט שאינו מסיס. לעומתו pheomelanin בהיר יותר, בעל גוון אדמדם-צהבהב, שהוא מסיס
וקל יותר לפירוק.
המלנין באפידרמיס מכיל את שני הסוגים הללו, אך ה-eumelanin הוא הרכיב העיקרי ומהווה למעלה מ-90% מתכולת
המלנין באפידרמיס. האנזים העיקרי בתהליך יצירת המלנין הוא tyrosinase, שהוא גליקופרוטאין הקשור לממברנה והוא
מסייע להידרוקסילציה של טירוזין ליצירת DOPA שהוא הקודמן של מלנין (Smit וחב' ב-International Journal of Molecular
Sciences
משנת 2009).

היפו-פימנטציה נגרמת מהפחתה במספר
המלנוציטים או באי היכולת של מלנוציטים לייצר מלנין, או בכשל של תפקוד מלנוזומים. בעור
תקין כל תא עשירי בממוצע הוא מלנוציט, הממוקם בשכבת ה basal lamina (רשת סיבי פיברובלסט דמוית לוח, הנמצאת מתחת לאפיתל), ובעזרת השלוחות הממברניות שלו הידועות
כדנדריטים, המרחיקות עד לשכבת העור העליונה, הוא מעביר מלנוזומים לקרטינוציטים (תאי עור) שכנים באפידרמיס. המלנוזומים הם אברונים תוך תאיים דמויי
ביצה הנראים כשלפוחית מגורגרת, הקשורה לממברנה הציטופלזמית.
אברונים אלו אחראים בין השאר לייצור המלנין ולאגירתו. הסיבות השכיחות לאיבוד
פיגמנטים הם כדלקמן:
א) היפו-פיגמנטציה שלאחר מצבי דלקת.
ב) ויטיליגו או בהקת העור.
ג) pityriasis
alba
או רבדים קטנים של היפו-פיגמנטציה וקשקשת קלה ללא גבולות חדים.
ד) tinea
versicolor
או פטרת השמש.  

סוגי עור:
על פי סולם שיצר Thomas Fitzpatrick, ישנם 6 סוגי עור וסולם זה נועד להעריך את
תגובת העור לחשיפה לקרינת UV
של השמש. מספר מפגעי פיגמנטציה שכיחים יותר בסוגי עור שונים ולדוגמה כתמי שמש או
נמשים שכיחים יותר בסוגי עור בהירים יותר I עד III בסולם Fitzpatrick, בעוד שמלזמה שכיחחה יותר בעור כהה יותר
שנכלל בסוגים IV
עדVI  בסולם זה (Plensdorf
ו-Martinez ב-American Family Physician משנת 2009).
להלן ששת סוגי העור בסולם Fitzpatrick:

I-עור לבן, בהיר מאוד, שיער אדמוני או
בלונדיני, עיניים כחולות, עור מנומש, נוטה תמיד ל"הישרף" בחשיפה לשמש
ולעולם אינו משתזף.

II– עור לבן, בהיר, שיער אדמוני או בלונדיני,
עיניים כחולות, ירוקות או סגולות, נוטה ל"הישרף", משתזף בקושי.

III-עור לבן או צבעוני בהיר (Cream white), עיניים ושיער בכל גוון, לעתים נכווה באופן
קל, ומשתזף בהדרגה.

IV– עור בגוון חום בהיר, שהוא באופן אופייני
בפרטים המוגדרים ים- תיכוניים או Caucasian, נכווה באופן נדיר, משתזף בקלות.

V– עור שחום בהיר עד כהה, הסוג השכיח במרכז
אסיה, נכווה לעתים מאוד נדירות, משתזף מאוד בקלות.

VI– עור שחור ועיניים כהות, לעולם לא נכווה,
ומשתזף בקלות רבה.

מפגעי היפר-פיגמנטציה:
לאחר תרחיש דלקתי: פיגמנטציית-יתר לאחר
אירוע דלקתי היא תוצאה שכיחה של טראומה או של דלקת בעיקר בבעלי עור מסוגים III עד VI. נגעי העור יכולים לשרוד למשך חודשים או
שנים, ועלולים להיות קשים פסיכולוגית לחווים אותם. הם מופיעים כאזורים בלתי-סדירים
של פיגמנטציה כהה באזורי עור שהיו דלקתיים קודם לכן, כתוצאה מטיפולים קודמים ב-laser או בתרפיית אור, או כתוצאה מטיפול בקור (cryotherapy). דלקת מגרה הפרשת פרוסטגלנדינים, ציטוקינים
ויצירת thromboxane, מה שמעודד היפרטרופיה של
מלנוציטים וסינתזה מוגברת של מלנין.

היפר-פיגמנטציה לאחר
דלקת בצווארה של אישה עם אפיזודות נשנות של eczematous dermatitis שהתפוגג קלינית.

טיפולים לעיכוב ייצור מלנין:
בתהליך יצור מלנין יש תפקיד משמעותי לאנזים
tyrosinase, לכן אחת הגישות היא לעכב
פעילות אנזים זה. החומר היעיל ביותר לעיכוב פעילות אנזים הטירוסינז הוא hydroquinone.
הטיפול המשולב בדרך כלל נותן את התוצאות הטובות ביותר, אם כי הן איטיות.
אחד הטיפולים ידוע כפורמולת Kligman (מורכב מ-hydroquinone 2%, tretinoin (הידוע כ-Retin-A) בריכוז של 0.025% והקורטיקו-סטרואיד-mometasone (שם מותג Elocon) בריכוז של 0.1%. הידרוקינון מעכב את ייצור
המלנין, חומצה רטינואית מסייעת לחדירת hydroquinone, ואילו הסטרואידנועד למנוע תהליך דלקתי
בעקבות הטיפול.

טיפול משולב נוסף ידוע כ-Tri-luma, ומורכב מ-fluocinolone 0.01%, hydroquinone 4% ו-tretinoin 0.05%, כאשר 2 קוקטיילים אלה זמינים מסחרית. ישנם
גם טיפולים יחידנים עם דקסמתאזון, חומצה סליצילית, רטינואידים, azalaic acid (שם מותג Finacea), חומצה גליקולית, וטיפולי לייזר יעילים
לעתים. טיפול מקדים ב-hydroquinone
מלווה בקומבינציות של התכשירים המוזכרים יכול להועיל בהיפר-פיגמנטציה כרונית. קיים
סיכון נדיר של טיפול ב-hydroquinone
בריכוזים של 2-4% ביצירת ochronosis
(כַּרֶמֶת) אקסוגנית שהיא היפר-פיגמנטציה
דמויית הסמקה, ולכן מומלץ לא להתמיד בו לפרק זמן מתמשך. טיפול מקומי על ידי משחת
רטינואידים (הכוללת tretinoin
בריכוז 0.05-0.1%, וכן tazarotene (שם מותג Tazorac) בריכוז 0.1%), אפקטיבי במידה מסוימת בהפחתת
היפר-פיגמנטציה והוא גם נסבל היטב.

טיפולים הפועלים להפרעה של העברת
המלנוזומים:  
תכשירים אחדים נועדו להפריע בהעברת מלנוזומים לקרטינוציטים. בין תכשירים אלה ניתן
למנות את niacinamide הידוע גם כ-nicotinamide, וכן centaureidin כמו גם מספר חלבונים ממקור סויה המעכבים את
פעילותו הפרוטאוליטית של טריפסין. אך היעילות של התכשירים האחרונים מוגבלת (Ando וחב' ב-International Journal of Molecular
Sciences
משנת 2010). 

טיפולים במנגנון של סילוק מצבורי המלנין
באזורי היפרפיגמנטציה בשכבת האפידרמיס:  
טיפולי קילוף כימי, טיפול בלייזר ו-
Intense
Pulse Light הידוע כ-IPL. טיפולים אלה מלווים בדרך כלל בנטייה לדלקת,
וממילא מהווים סיכון ל-Post Inflammatory Hyperpigmentation.

ב. מפגעי Melasma:
מלזמה הוא כתם עור בלתי מתקלף הנותר מהיפר-מלנוזה של עור חשוף לשמש המופיע בעיקר
בפנים ובצד הגַּבּי של הזרועות (תמונה למטה). כתמים אלה שונים מנמשים.

מלזמה על הלחי של
אישה דרום אמריקאית.

מלזמה בדרך כלל כרוכה עם הריון, או שימוש
פומי באמצעי מניעת הריון, או בנוגדי פרכוסים כגון 
phenitoin הידוע כ-Dilantin, או שהיא מופיעה מסיבה לא ידועה.
מלזמה מופיעה בנשים ביחס של 9:1 בהשוואה לגברים, בעיקר על סוגי עור IV עד VI בסולם Fitzpatrick. 
מלזמה מעיקה פסיכולוגית בשל התופעה הקוסמטית הבולטת, וניתן למצוא שלוש
הופעות של מפגע זה: ב-63% מהמקרים המפגע מופיע בחלק המרכזי של הפנים, ב-21% באזור
הלחי, וב-16% מהמקרים המפגע מופיע בלסת.
בדרך כלל, אם כי לא תמיד, המפגע סימטרי ודו-צדדי, מלזמה אפידרמאלית נוטה להיות
בצבע חום-בהיר, שהופך לכהה יותר בהארת האזור הפגוע עם מנורת UV (Wood lamp). מלזמה דרמאלית  היא בעלת גוון אפרפר שאינה מתכהה בהארה זו, אך
יש מופעי מלזמה מעורבים, בגוון יותר שחור-חום עם דרגות התכהות שטונות בהארה. מלזמה
דרמאלית עמידה לטיפולים מקומיים.

מחקרים דרמטולוגיים רבים שעסקו בטיפולים
במלזמה, כולל טיפולים מקומיים להפחתת הפיגמנטציה (hydroquinone, tertinoin ו-fluocinolone), קילוף עור כימי, וטיפולים על ידי חשיפה
לאור או לייזר, הדגימו שטיפול משולש משולב (Tri-luma) היה יעיל ביותר למקרים של מלזמה מתונה עד
קשה, אך היה כרוך באדמומיות באזור הטיפול (erythema) א בקילוף עור ב-40% מהמקרים (Rivas ו-Pandya ב-American Journal of Clinical Dermatology משנת 2013).
טיפול משולב זה צריך להימשך תקופה ארוכה כדי לשמר את השפעתו. טיפולי קילוף כימי,
תרפיה על ידי חשיפה לאור, ותרפיה בעזרת לייזר, הניבו תוצאות מעורבות. תופעות לוואי
כוללות גירוי העור ואף היפר-פיגמנטציה שלאחר הטיפול, שהייתה בולטת יותר בבעלי סוגי
עור כהים יותר (Wanitphkdeedecha
וחב' ב-Journal
of European Academy of Dermatology & Venereology משנת 2014, ו-Jalaly וחב' ב-American Journal of Clinical Dermatology משנת 2014, וכן Na וחב' ב- European Academy of Dermatology &
Venereology
משנת 2013).

משחות להגנה מפני השמש (Sunscean) מומלצות למניעת החמרת מצב המלזמה מחשיפה
נוספת לשמש.

מלזמה המופיעה בעת ההיריון נוטה להתפוגג
לאחר הלידה, לכן רצוי להימנע מטיפולים בתקופת ההיריון, ולתת למהלכים הטבעיים לעשות
את שלהם.

כתמי שמש (solar lentigo):
מדובר בכתמים בגדלים של 1-3 ס"מ, עם פיגמנטצית-יתר המרוכזים בעיקר באזורים
חשופים לשמש על פני העור. הם שונים בהופעתם מגוון צהוב בהיר עד גוון חום כהה,
ולרוב הם בעלי גוונים רבגוניים. הפנים, הזרועות, הידיים, החזה הגב ושוקי הרגליים
הם האזורים הרגישים ביותר להופעת כתמים אלה, כאשר לבנים ואסיאתים הם המגזרים
האתניים הפגיעים ביותר.

כתמי שמש בזרוע של אישה
בת 65 שנה עם סוג עור II בסולם Fitzpatrick.

כתמי שמש מקורם משגשוג מקומי מתון של
מלנוציטים בּזאליים כתוצאה מחשיפה חריפה או כרונית לקרינת UV, הגורמת להגברת תהליך יצירה, הצטברות ושקיעת
מלנין. כתמי שמש נבדלים מנמשים הנוצרים בעיקר מיצירת מלנין. האבחנה המבדלת כוללת
נמשים, כתמי café au
lait,
קרטוזיס אקטיני פיגמנטרי (קרנת עור אקטינית (actinic keratosis) גידול שכיח המוגדר כנגע טרום סרטני (שעלול להתפתח
בעתיד לרקמת עור סרטנית. מופיע בעיקר באנשים בהירים השוהים זמן מאוד ממושך בשמש
ללא הגנה מתאימה, וכן  lentigo maligna שהוא מוקדם ושטחי של מלנומה.
ביופסיה צריכה להתבצע אם יש גידול מהיר או שינוי בולט בצורת הנגע וכן תסמינים
כגרד, כאב, דימום בכל מגע לחצני, וריפוי איטי.

נמשיך ונדון בפגעי פיגמנטציה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.