מניעה והתנהלות במקרים של נוירלגיה בתר-הרפטית לאחר תחלואה שמקורה ב-Herpes zoster. חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

שלבקת חוגרת (הרפס זוסטר וכן shingles) נגרמת כתוצאה משפעול מחודש של נגיף varicella zoster  (להלן VZV)
הגורם בהדבקה ראשונית לאבעבועות רוח, שהיא מחלת ילדות מדבקת שכיחה ולרוב
בלתי-מזיקה.
נגיף זה ממשפחת נגיפי הרפס מוגדר כנגיף הרפס אנושי #3 או HHV3, מתאפיין בשרידותו בגוף כנגיף רדום, אשר
לעתים (בין 20% מבין אלה שדבקו באבעבועות רוח) נוטה להתפרץ לאחר שנים רבות בעיקר
עם תופעות של כאב עצבי.
כנראה שההפעלה מחדש של הנגיף בגיל המתקדם מקורה בהיחלשות מערכת החיסון, עקה, דחק
או מתח נפשי (O'Connor ו-Peeuw ב-Medical Clinics of North America משנת 2013).
במקרים רבים הרפס זוסטר חולף מעצמו אם כי במקרים אחרים הוא כרוך בכאבים עצביים לא
קלים ותחושת בערה, הנגרמים מתקיפת סיבי עצב ואת העור שסביבם על ידי הנגיף. מעבר
לתופעות של נוירלגיה פוסט-הפטית, הנגיף עלול לגרום לסיבוכים בראייה, באיברים
פנימיים ובמערכת העצבים (Weinberg
ב-Journal of the
American Academy of Dermatology
משנת 2007).

נגיפים אחרים מאותה משפחה, herpes simplex virus 1 המתקיף בעיקר את אזור
השפתיים, herpes
simplex virus 2
שפוגע באזור איברי המין, HHV-4
או נגיף אפשטיין-בר הגורם למחלת הנשיקה, ו-HHV-5
או נגיף ה-cytomegalo.

האפידמיולוגיה של התרחיש:
בארה"ב מתגלים מדי שנה כמיליון מקרים
של הרפס זוסטר , עם סיכון של 30% להיפגע מהמחלה במהלך החיים (Johnson HHV-1
ב-BMC
Infectious Diseases
משנת 2015).
בערך 2-3% מהנפגעים מאושפזים מדי שנה, במשפחה אופיינית נמצא 3-5 מקרים של הרפס
זוסטר מדי שנה. כמעט כל האמריקנים המבוגרים נחשפו ל-VZV (Hambleton וחב' ב-Journal of Infectious Diseases  משנת 2008).
השכיחות של הרפס זוסטר נעה בין 1-3 מקרים לכל 1,000 שנות חיים באלה מתחת לגיל 50
שנה. גיל הוא גורם סיכון עיקרי, שכן הפוטנציאל החיסוני של לימפוציטים מסוג T כנגד הנגיף דועך עם הגיל, באופן שמחצית מבין
המטופלים מעל גיל 85 שנה יושפעו מתופעות הלוואי המאוחרות של VZV (Cohen
ב-N Eng Journal of
medicine
משנת 2013).
נשים נמצאות בסיכון מוגבר ואילו שחורים בסיכון מופחת. מטופלים עם מצבים של ירידה
בחסינות התאית (כגון מפגעים לימפו-שגשוגיים, אלה המטופלים בתרופות לדיכוי מערכת
החיסון או אלה עם הדבקה ב-HIV),
הם בסיכון הגבוה פי-20-100 להרפס זוסטר מאשר בני גילם המשמשים כביקורת.

התסמינים הקליניים:
כאשר ההדבקה הראשונה עם VZV מתפוגגת, חלקיקי הנגיף נודדים  לגנגליון של קרן השדרה הדורסלי ואל הגנגליון
הקרניאלי שם הם מוגנים בפני נוגדנים בדם. הנגיף נותר רדום ועלול לחזור לפעילות
בהיחלש מתגובה החיסונית (Weaver
ב-Journal of the
American Osteopathic Association
משנת 2009).
בתנאים המתאימים הנגיף מתחלק וגורם לחולשה, כאבי ראש, חום, תחושות מוזרות בעור
כגרד ותחושת בערה. הפריחה הקלאסית מופיעה לאחר יומיים-שלושה עם נגעים המופיעים
לאחר 3-5 ימים, כמתואר בתמונה:

מאפיינים חיצוניים של הרפס זוסטר:
בתמונה העליונה נראים בבירור נגעים מקולו-פּפּוּלריים,
ואילו בשלוש התמונות התחתונות נראית ההתקדמות לשלב של הופעת השלפוחיות.   

נגעי-עור מקולו-פפולריים בצבע חום-אדמדם
מופיעים בדרך כלל בפלג גוף אחד, ההופכים לאחר פרק זמן לשלפוחיות צלולות הופכות
לחלביות ותוך 7-10 ימים עוטות אלה מעין קרום או קליפה.
נגעים אלה נרפאים תוך 2-4 שבועות, אך יכולים להותיר אחריהם הצטלקות ושינויי
פיגמנט. רוב הנגעים מופיעים בצד הגב של אזורי החזה והבטן בגובה שבין T1 ו-'L2, אם כי ב-15% מהמקרים מעורבים גם  שלוחות עצבי העיניים (Gnann ו-Whitley ב-N Eng J Med משנת 2002) של העצב המשולש-הטריגמינלי שהוא עצב
מרכזי (העצב הקרניאלי החמישי) אשר שולט על חלקים גדולים בפנים.

אבחון:
האבחון של הרפס זוסטר הוא באופן אופייני אבחון קליני. למרות שקשה לזהות את הנגיף
בתקופה המקדמית שלפני הופעת התסמינים, ההופעה של הפריחה האופיינית מסייעת לאבחון. גילוי
הנגיף בדרך כלל אינו הכרחי, אך יש לשקול אותו במקרים של מטופלים עם הופעה נשנית של
הנגעים

החשודים להרפס זוסטר, או במקרים החשודים להתלקחות
(zoster sine herpete) בה הנגיף גורם לכאבים
ללא נגעים חיצוניים. ניתן לשקול את זיהוי הנגיף גם במקרים של תסמינים יוצאי דופן,
כגון נגעי עור מפושטים שעלולים להופיע באלה עם מערכת חיסונית פגועה. כמו כן, זיהוי
הנגיף בטכנולוגיה של PCR בנוזל הנלקח מהשלפוחיות
מועדפת, שכן יש לה רגישות של 95% וספציפיות של 100%, עשוי לסייע באבחנה מבדלת בין
הרפס זוסטר לנגעי עור שלפוחותיים אחרים, שמופיעים במקרים של  דלקת עור ממגע (contact dermatitis)  או
של dermastitis
herpetiformis.
 

Contact dermatitis היא דלקת חריפה או כרונית, לרוב לא סימטרית,
הנגרמת ממגע העור עם חומרים כימיים שונים או עם אלרגנים, שגורמים להתפתחות רגישות
יתר מאוחרת. חלק מהחומרים הכימיים מגרים תאי קרטין בעור לשחרר חומרים יוצרי דלקת.  כאשר
הדלקת נגרמת כתוצאה מתגובה אלרגית, מדובר באלרגן הנקלט על ידי תאי מערכת החיסונית
בעור (תאי לנגרהנס), שמציגים את האלרגן ללימפוציטים מסוגT  המשתתפים בתגובה האלרגית.
חומרים נפוצים הגורמים לרגישות ממגע כוללים
משחות חיצוניות, מוצרי לטקס, תרופות צמחיות ומוצרים קוסמטיים.

Dermatitis herpetiformis היא מחלת עור המתבטאת
בשלפוחיות ובפריחה אדמדמה בצורה של כתמים שטוחים, המופיעה לרוב בגב, בעכוז, ובצד
החיצוני של הברך והמרפק. מחלה זו מופיעה בעיקר בחולי צליאק, אם כי בדרך  כלל שכיחותה נמוכה (10
מקרים למאה אלף איש). למרות שמה, אין למחלה קשר לנגיף ההרפס, והמנגנון שלה לרוב  הוא אוטו-אימוני.

ההתנהלות במקרים חריפים של הרפס זוסטר:
הרפס זוסטר מטופל באופן פומי על ידי אנלוגים של guanosine (Wood
וחב' ב-New
England Journal of Medicine
משנת 1994, ו-Whitley וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 1996). תכשירים אלה
כגון acyclovir והקודמן (prodrug) הפומי שלו valaciclovir (שם מותג Valtrex), penciclovir והקודמן הפומי שלו famciclovir, וכן ganciclovir כמו גם lobucavir, נמצאים בשימוש נרחב לטיפול בהדבקות של נגיף
הרפס.

Acyclovir
הוא עדיין התכשיר הרווח ביותר בטיפול אנטי-הרפס, ומהווה את אחד
התכשירים האנטי-נגיפיים הנצרכים ביותר תחת שמות המותג Zovirex ואחרים, שבתחילת דרכו נראה כפותח עידן חדש
בטיפול בנגיפים בפגיעתו הממוקדת בנגיף ובטוקסיות הנמוכה שלו, מה שהעניק לשלושת
מפתחיו פרס נובל לרפואה בשנת 1988. Acyclovir
מפריע לתהליך השכפול של VZV אם כי אינו מרפא את מחלת
הרפס שכן הוא אינו פוגע בנגיף הרדום השוהה בגנגליונים העצביים.
בניגוד לתרופות מהדור הישן ממשפחת האנלוגים לנוקלטוזיד, acyclovir בנויה ממבנה נוקלאוזידי חלקי, כאשר במקום
הטבעת הסוכרית של של גואנוזין יש בתרופה זו מבנה שרשרתי פתוח תמונה למטה):

האנזים הנגיפי תימידין קינאזה ממיר את
השרשרת באופן סלקטיבי לצורת מונופוספאט, שיעילותו כמזרחן גדולה פי למעלה מ-2,500
מזו של תימידין קינאזה של התא. בהמשך, צורת המונופוספאט עוברת זרחון נוסף לצורת הטריפוספאט
הפעילה, acyclo-GTP, על ידי קינאזות תאיות.

Acyclo-GTP מדכא חזק במיוחד של  האנזים הנגיפי DNA פּולימראז, כאשר הזיקה שלו לפּולימראז נגיפי גדולה פי 100 מזיקתו לפּולימראז התאי.
צורת המונופוספאט שלו גם משתלבת בתוך ה-DNA הנגיפי וקוטעת את חומצת הגרעין של הנגיף. עד
כה לא הודגמה תנגודת משמעותית שהנגיף מפתח ל-acyclovir.
יתרון נוסף של acyclovir הוא מחירו הנמוך יחסית של
התכשיר. יחד עם זאת בשל מסיסותו הנמוכה יחסית במים הזמינות הביולוגי שלו נמוכה
יותר בשיעור של 10-20%, וכן בשל אורך מחצית חייו
הקצר יחסית של כ-3 שעות, כאשר ריכוזו המרבי בפלזמה בנטילה פומית מתקבל 1-2 שעות
מנטילתו, יש צורך לקחת אותו פומית במינון של 800 מיליגרם לטבלית 5 פעמים ביום למשך
7 ימים.
לכן יש גם מטופלים עם מערכת חיסון פגועה בהם ניתנת תרופה זו בעירוי ורידי במינון
של 10 מיליגרם /ק"ג משקל גוף אחת ל-8 שעות. Acyclovir היא התרופה האנטי-נגיפית היחידה המאושרת
לטיפול בילדים עם הרפס זוסטר בעירוי ורידי במינון של 10 מיליגרם לק"ג משקל
גוף אחת ל-8 שעות.
Acyclovir מפחית את פרק הזמן הנדרש להופעת קליפה על
פני השלפוחיות ביומיים בממוצע, ובכך הוא מפחית את תחושות הגרד ועוצמת הכאב (McKendrick וחב' ב-British Medical Journal משנת 1986).

תופעות לוואי של הטיפול ב-acyclovir:
ב-1% מהמקרים של טיפול פומי או תוך-ורידי
כוללות בחילות והקאה, שלשולים ו/או כאבי ראש, ותחושת אי-נוחות. במינונים גבוהים
היו דיווחים על הזיות. לעתים יותר נדירות (0.1-1.0%) דווח על תופעות לוואי כגון
רעד, סחרחורת, בצקת, כאבי פרקים עצירות וכאבי בטן.   

Famciclovir ניתן באופן פומי במינון של 500 מיליגרם 3
פעמים ביום למשך 7 ימים. תופעות הלוואי המדווחות הן בלבול, כאבי ראש, בחילה.

Valaciclovir (שם מותג Valtrex) נלקח פומית במינון של 1,000 מיליגרם 3
פעמים ביום. תופעות לוואי דומות לאלה של acyclovir.

 ל-valaciclovir ול-famciclovir יש תכונות ריפואיות דומות לאלו של acyclovir (על פי Beutler וחב' ב-Antimicrobial Agents & Chemotherapy משנת 1995, ו-Shafran וחב' ב-Journal of Clinical Virology משנת 2004). יחד עם זאת
יש לציין שהשימוש בתכשירים האנטי-נגיפיים שהוזכרו, אינו מפחית את השכיחות של נוירלגיה
פוסט-הפטית (Chen וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2014).

נמשיך ונדון בהרפס זוסטר ובנוירלגיה פוסט
הפטית במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.