מחשבות שניות בנושא של החשיפה לקרני השמש: כיצד משווים בין הסכנה לתועלת? חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע. מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

דומה שנושא החשיפה לקרני השמש, זוכה בשנים האחרונות לאזכור בעיקר בהקשר לאזהרות מחשיפת-יתר העלולה להגביר את הסכנה למלנומה ממאירה, או סוגי סרטן עור אחרים.

אכן, נתונים אפידמיולוגיים מדאיגים מצביעים על עליה מתמדת בשלושת העשורים האחרונים של מקרי סרטן עור במדינות רבות, ולא במפתיע מובילות את הרשימה הזו אותן מדינות המוכרות כ"שטופות שמש", ואוסטרליה בראשן. יודעי דבר, מנסים לכרוך את העלייה בהתרחשות סרטני העור עם הנתונים המדאיגים על הידלדלות שכבת האוזון בסטרטוספרה, לא מעט בגין אפקט גזי החממה, שדווח עליה לראשונה בשנת 1983.

זהו אמנם נתון מוסכם על רבים, לפיו הפקרת עור גופנו לקרני השמש באופן מוגזם, ובעיקר בשעות היום בהן קרני השמש הן בעלות עוצמה מרבית, עלולה להגביר את התרחשות סרטי עור למיניהם. אך אותה קרינה עשויה לצד הסכנות שחשיפת-יתר, להעניק לגוף את אחד הוויטמינים החיוניים ביותר, ויטמין D, ולפיכך הימנעות מוחלטת מחשיפה לשמש עלולה להסב לנו נזקים השקולים, ויש אומרים אף עולים, על התועלת שבהימנעות ממנה. נתמקד בדברים הבאים בהיבטים הרבים, ובמידה מסוימת אף מפתיעים, של תרומת קרני השמש לבריאות הגוף. יש המכנים ויטמין D –The Sunshine vitamin וביטוי זה יזכה להבהרה בשורות הבאות.

כיום אנו יודעים שוויטמין D  תורם לגופנו יותר מאשר רק את תרומתו המוּכּרת לבניין העצם וחיזוקה. מצטבר מידע המעמיד ויטמין זה בציר של מספר מנגנונים פיסיולוגיים ששיבושם עלול לגרום לתחלואה משמעותית. כבר בתחילת המאה ה-20, עוד לפני עידן האנטיביוטיקה, היה מקובל שקרני שמש הן הטיפול היעיל היחיד לשחפת, מחלה שהייתה אז בשיא עוצמתה. היה נהוג לשלוח חולי שחפת לבתי-הבראה במקומות גבוהים ושטופי-שמש כדי להִשְתקֵם, אם כי לא היה ברור מה בקרני שמש מועיל לחולים אלה. היה זה הרופא הדני Niels Finsen, שזכה בפרס נובל לרפואה בשנת 1903, על עבודתו בטיפול בחולי לופוס ושחפת בחשיפה לקרני השמש, והושפע ממנו רבות הרופא השוייצרי August Rollier, שהקים במקומות הרריים בשוויץ שורה של מרפאות שמש המיועדות לחולי שחפת (sanatoriums), ורבים כאלה הוקמו בראשית המאה שעברה בארה"ב וקנדה, עד לבואה של האנטיביוטיקה.

מעניין שמבחינה היסטורית, היה ממצא עוד יותר מוקדם, שכרך את החסר בחשיפה לשמש למחלת ילדים קשה ומשמעותית שפגעה באירופה החל מהמאה ה-18 ולאורך המאה ה-19. מדובר ברַכֶכֶת  (Rickets) המתבטאת בעיקר ברגליים קמורות בשל פגיעה ברקמת העצם.

היה זה דווקא הרופא הפולני Sniadecki שהבחין לראשונה -1822 בתופעה לפיה חשיפה לשמש של ילדים בעיר מגוריו וורשה שלקו ברככת, עזרה לריפוי שלהם. מתברר שבתקופה זו של תחילת המהפכה התעשייתית באירופה, הגירה רבתי של אוכלוסייה מהכפרים לערים המתועשות, הקטינה משמעותית את החשיפה לשמש של ילדים בגיל הרך, שהיו ספונים בביתם החשוך, בניגוד לשגרת החיים במרחבים הפתוחים בכפרים, בה זכו למנת שמש בשפע. באותו הֶקְשֶר של מחלת הרככת, גילו חוקרים גרמנים עוד בשנת 1824 שכבד של דגי בקלה היה אף הוא בעל תכונות ריפוי של רככת, אך אותם חוקרים לא ידעו בשלב כה מוקדם שסגולות אלה של כבד בקלה, נובעות מהיותו עשיר בוויטמין D. עברה מאה שלמה לפני שהחל מתברר הקשר בין חשיפת העור לקרני השמש וטיפול ברככת.

בתחילת המאה ה-20 האכילו החוקרים חולדות בהן הושרתה מחלה דומה לרככת , בפיסות עור שנחשף לקרני-שמש, והתברר שהזנה זו הביאה לריפוי החולדות, בדומה להשפעה המרפאת של כבד דג הבקלה.

רק ב-1922 היו אלה Hess ו-Unger שהצביעו על הקשר בין השינוי שמחוללת בעור החשיפה לקרני-שמש ואותו חומר מסתורי המצוי בכמות גדולה בכבד דג הבקלה. אז ניתן השם ויטמין D, והוא אחד מ-4 ויטמינים מסיסים בשומן (יחד עם ויטמינים A, E ו-K), אשר בנוסף להגיע מסוגי מזון מסוימים הוא אף נוצר בעור הנחשף לקרני שמש. בעלי-חיים יבשתיים נהנו מוויטמין D בהיותם נחשפים לשמש, משך למעלה מ-300 מיליון שנים. בשלבים מוקדמים של האבולוציה, בעלי-חוליות עלו מן האוקיינוסים העשירים בסידן אל פני האדמה היבשתית, ואז הם נזקקו יותר לוויטמיןD  המסונטז בעור, כדי שזה יסייע לספיגה במעיים של סידן מהמזון. המזון הרגיל הבא אל פינו עני יחסית בוויטמין D, אלא אם כן אנו מרבים לאכול דגים שמנוניים בנוסח סלמון או מקרל העשירים יחסית בוויטמין D, או שותים שמן דגים.

בנוסף ישנם כמובן מספר סוגי מזון בעיקר חלבי, המועשרים בוויטמין זה. אך הציבור נוטה להפנים את המוסכמה לפיה ויטמינים מגיעים רק מהמזון, מה שאינו נכון לגבי ויטמין D, שדווקא החשיפה לשמש ויצירתו בעור, היא המקור העיקרי לוויטמין זה אצל רוב האנשים. חשוב אם כן, להדגיש ביתר שאת את החשיבות של אי ההסתגרות בדירות נטולות אור שמש ישיר, בייחוד לגבי אוכלוסייה קשישה, שהדרישה שלה לוויטמין D גדולה במיוחד בשל הידלדלות העצם, וזו דווקא האוכלוסייה הנוטה להסתגר בבית פנימה, וממעטת לצאת לפעילות סדירה חשופה לשמש.

הקשר בין חסר ויטמין D ורככת, היווה בסיס לעיקר המחקרים על ויטמין זה לאורך מחצית המאה ה-20, תוך הניסיון להבין כיצד מסייע ויטמין זה לבניית העצם, ומה פעילותו בכליות, במעיים וברקמת העצם, וכיצד הוא מווסת את מעבר הסידן אל העצם ומן העצם אל הדם.

החל משנות ה-70 התרחבו המחקרים על תפקידו של ויטמין D, בהם התגלתה השפעתו כחומר אנטי-סרטני, וכן כחומר המשפיע כמווסת של תגובות מערכת החיסון בגוף. מנגד, הממצאים האפידמיולוגיים מצביעים על ריכוז נמוך בדם של ויטמין D העלול להיות קשור למספר מחלות קשות כפי שנראה בהמשך.

העור יכול לייצר ויטמין D כשאר הוא נחשף לקרינה סגולה מסוג UVB, שהיא באורך גל של 270-290 ננומטר. אורכי גל אלה של קרינת השמש מושגים בגובה פני הים, כאשר השמש נמצאת בזווית של 45 מעלות ומעלה מעל האופק. במצב זה חשיפה של הפנים, הזרועות, או הגב (ללא משחת הגנה משיזוף) לשמש משך 10-15 דקות פעמיים בשבוע, היא חשיפה אופטימאלית לסינטיזת ויטמין D בעור, ואילו חשיפה ממושכת יותר כבר עלולה להביא להתפרקות מולקולות ויטמין D בעור.

באזורים בעולם הרחוקים מקו המשווה לכיוון שני הקטבים, עוצמת השמש ושעות החשיפה אינם מספיקים ליצירת די ויטמין D בעור לתקופה של 6 חודשים בשנה, ואז מקורות ויטמין D במזון הופכים קריטיים. 

כשמדברים על ויטמין D, מתייחסים אל סך שני מרכיביו: ויטמין D3, הידוע כ-cholecalciferol, נוצר על ידי תאי העור הידועים כקֶרַטינוֹציטים הנחשפים לקרינת UBV על בסיס תוצר פרוק של כולסטרול, הידוע כ-7-dehydrocholesterol . ויטמין D2, הידוע כ-ergocalciferol שאינו מיוצר בגוף, מקורו בסטרול צמחי המגיע מהמזון, והוא שונה בהרכבו במעט מ-D3.

לאף אחד משני סוגי ויטמין D אלה, אין פעילות ביולוגית בגוף, והם עוברים סדרה של ריאקציות אנזימטיות כדי לרכוש שייר הידרוקסיל (-OH) בתהליך הידרוקסילציה להפיכה למולקולה 25-hydroxy-vitamin D (להלן 25D).

ריאקציה הידרוקסילציה זו מתרחשת בעיקר בכבד, אך יש גם תאי עור היודעים לבצע ריאקציה זו. יחד עם זאת 25D הנוצר בכבד הוא צורת ויטמין D העיקרית המופיעה בדם, וכאשר יש דרישה בגוף למולקולה הפעילה ביולוגית, מתרחשת ריאקצית הידרוקסילציה נוספת, ליצירת המולקולה 1,25-dihydroxyvitamin D, או 1,25D. האנזים האחראי לריאקציה אחרונה זו, 1 α hydroxylase, נתגלה לראשונה בכליה, ואמנם פעילותו שם אחראית לאספקת מרב מולקולת 1,25D בדם. מסתבר יחד עם זאת שגם תאי העור מסוגלים בנוכחות קרינת UVB לייצר בעצמם את מולקולת 1,25D, אך רק לאחרונה התגלה שגם רקמות אחרות בגוף יודעות ליצר מולקולת ויטמין D דו-הידרוקסילית זו.

אמנם, ככל שמתברר ההיקף המלא של הפעילויות הביולוגיות של ויטמין D, מובן מדוע תאי גוף שונים מסוגלים לייצר את המולקולה הפעילה ביולוגית. 

מולקולת1,25D  משמשת כ"מתג" היכול לעורר גנים לפעולה, או להשתיקם למעשה בכל רקמה בגוף. מולקולה זו נקשרת לחלבון הידוע כקולטן של ויטמיןD  או VDR המשמש גורם שיעתוּק (transcription factor) בתוך גרעין התא.

כאשר מולקולת 1,25D נקשרת לחלבון VDR, "יחפש" החלבון האחרון חלבון אחר כ"בן-זוג", הידוע כ-RXR או retinol-x  receptor, והקומפלקס של שני חלבונים אלה נקשר אל ה-DNA  בגרעין התא, באזור הסמוך למיקומו של גן מטרה. התקשרות זו מתחילה לשפעל את אותו גן באופן שהוא יתחיל להשרות סינטיזת חלבון ספציפי.

העובדה ש-1,25D מיוצר על ידי תאי גוף שונים והוא נע בדם תוך שהוא משפיע על רקמות ותאים רחוקים, הופכת אותו בהגדרה למעין הורמון. אכן VDR, שייך למשפחה של חלבונים הידועים כקולטנים גרעיניים, המגיבים להשפעה של הורמונים דוגמת אסטרוגנים או טסטוסטרון.

מאמינים שלפחות 1,000 גנים שונים מווסתים עלי די 1,25D, כולל גנים הקשורים לתהליך העיבוד של סידן, האחראיים לתפקיד הידוע של סידן ביצירת עצם. אך ב-20 השנים האחרונות זוהו גנים רבים אחרים המושפעים מ-1,25D, כולל גנים שתפקידם קריטי במנגנוני ההגנה של תאים.

החל משנות ה-80 החלו להצטבר ראיות לתפקידו ההגנתי של ויטמין D נגד התהליך הסרטני. מחקרים אפידמיולוגיים רבים הראו יחס הפוך בין מידת החשיפה לשמש והתרחשות סוגי סרטן אחדים. גם מודלים בבעלי חיים סייעו להבין את המנגנונים בהם ויטמין D מפחית את הסכנה מסרטן.

לדוגמה, במודל עכברים לסרטן הראש והצוואר, נמצא שאנלוג סינטתי של 1,25D, תרכובת הקרויה EB1089, הפחיתה את התפתחות סרטן זה בעכברים ב-80%.

תוצאות דומות הושגו במודלים של חיות לגבי סרטן הערמונית או השד.

הזיהוי של הגנים ששופעלו על ידי EB1089 סייע להבין את פעילות ויטמין D בהקשר למניעת התהליך הסרטני. כידוע, התרבות בלתי מרוסנת ומבוקרת תאים גורמת לתהליך הסרטני, ו-EB1089 נמצא מדכא את יכולת התאים להתחלק על ידי שחומר זה משפיע על מספר גנים. לדוגמה, אחד הגנים שפעילותו מוחשת על ידי EB1089 ידוע כ-GADD45α: גן זה מביא להפסקת גידולם של תאים נורמאליים שנגרם נזק ל-DNA שלהם, ועל ידי הפסקת הגידול פוחת הסיכון שתאים אלה ייהפכו סרטניים בעקבות הנזק לחומצת הגרעין שלהם.

בנוסף, EB1089 משפעל גנים הגורמים לתאים סרטניים להגיע לדרגת התמיינות (דיפרנציאציה) גבוהה יותר, וכך היכולת שלהם להתחלק ולהתרבות בפראות-נמוכה יותר.

במהלך המחקרים להבין את ההשפעה האנטי-סרטנית של ויטמין D, נמצא שהקומפלקס VDR-RXR נקשר אל ה-DNA קרוב מאוד לשני גנים המקודדים לשני פפטידים בעלי פעילות אנטי-מיקרוביאלית, הידועים כ-cathelcidin ו-defensin β 2. שני החלבונים הקטנים האחרונים, פועלים כחומרים אנטיביוטיים טבעיים, כנגד מגוון של חיידקים, נגיפים ופטריות.

כאשר גידלו בתרבית תאי אדם, וחשפו אותם ל-1,25D, נמצאה בתאים אלה עלייה בסינטיזת הפפטיד defensin β 2, ואילו בסוגים אחרים של תאי-אדם כגון תאי מערכת החיסון וקרטינוציטים של העור, נמדדה עלייה דרמטית בפפטיד cathelcidin. בשלב הבא הראו החוקרים שכאשר חשפו תאים של מערכת החיסון לפעולת 1,25D, ולאחר מכן חשפו תאים אלה לחיידקים פתוגניים, תאים אלה הפרישו גורמים כגון cathelcidin שהשמידו את החיידקים.

אך סדרת מחקרים זו הגיעה לשיאה במחקרים של Liu ו-Modlin מאוניברסיטת UCLA שהראו שתאי חיסון-מונוציטים, מגיבים לחשיפה לממברנות של חיידקים פתוגניים, על ידי שתאים אלה מייצרים גם את חלבון VDR וגם את האנזים ההידרוקסילאז ההופך 25D ל-1,25D. חוקרים אלה הדגימו במאמר שמנת 2007 ב-Journal of Immunology ששתי פעולות אחרונות אלה במונוציטים השרו בהם יצירה של cathelcidin ופעילות של הרג מגוון של חיידקים פתוגניים, והחשוב מכל הרג של החיידק גורם השחפת, Mycobacterium tuberculosis. וכך לראשונה נמצא הבסיס לאותה תצפית היסטורית של תחילת המאה ה-19, לפיה אור השמש עוזר לרפא שחפת: השמש מסייעת לייצר ויטמין D, וזה משרה את יצירת הפפטיד cathelcidin המסייע להרוג את חיידק השחפת. נמשיך ונדון בסוגיות של קרני שמש, ויטמין D ובריאותנו במאמר ההמשך.    

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע