מחלת Wilson: מחלה נדירה, חמורה ומרתקת מבחינת האבחון, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,
פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 1912 תוארה לראשונה על ידי הנוירולוג האנגלי Samuel Wilson מחלת עצבים עם רקע של
שחמת הכבד בכתב העת Brain. הוא תאר אותה כמחלה פרוגרסיבית שברוב המקרים מסתיימת במוות, ורק
בשלב מאוחר יותר אופיינה כתרחיש בו יש מטבוליזם לקוי של נחושת, הכולל פגם בהפרשתה
מהגוף במלחי המרה מוביל להצטברות מתכת זו בכבד. 

מאוחר יותר התברר הקשר בין המחלה לחסר של החלבון הנושא נחושת בדם, הידוע כ-ceruloplasmin, המקודד על ידי הגן ATP7B הממוקם על כרומוזום 13.
מעניין לציין שגן זה אופיין רק בשנת 1993 על ידי Tao ו-Gitlin ב-Hepatology, זאת כמעט חצי מאה לאחר
ש-John
Walshe היה הראשון שפיתח בהצלחה טיפול במחלה על ידי נטילה פומית של
תכשירים קושרי נחושת.

רוב ספיגת הנחושת מהמזון מתרחשת בתריסריון ובמעי הדק הקריבני
(פרוקסימלי). נחושת מועברת לכבד ומשמשת בו במטבוליזם וגירוי ליצירת החלבון
צרולופלזמין. בנוסף, נחושת חיונית ברקמות הגוף לגיוס ואגירה של ברזל. 

בתוך התאים נקשרת נחושת לחומרים שונים כגון metallothionein, המסייע למניעת נזק תאי
על ידי העברה או אגירה של הנחושת הנחוצה לצריכה התוך-תאית של  נחושת, על
ידי קישורה לצרולופלזמין או על ידי הפרשתה לנוזל המרה. הפרשת נחושת מהגוף בעזרת
המרה מסתייעת בעזרת הטרנספורטר ATP7B (על פי Frommer ב-Gut משנת 1974, O'Reilly וחב' ב-Archives in Neurology משנת 1971 ו-Sternlieb וחב' ב-Gastroenterology משנת 1971).
החלבון ATP7B ממוקם ברשת ה-Golgi בכבד ובמוח, ומאזן את רמת
הנחושת בגוף על ידי הפרשת עודף נחושת למרה ולפלזמה ומשם לצואה ולשתן. מוטציה
בחלבון ATP7B גורמת להצטברות נחושת.
דיאטה תקינה ומאוזנת מספקת את דרישות הגוף לנחושת, 

מחלת וילסון מופיעה בכל האוכלוסיות. עם שכיחות גנית של 1 ל-90-150
אנשים, ושכיחות מחלה של 1 ל-30,000-35,000. למעלה מ-500 מוטציות תוארו בגן ATP7B, מתוכן ל-380 מוטציות יש
תפקיד מוכח בפתוגנזה של המחלה. המחלה יכולה להופיע ברוב המקרים בגילים שבין 5-35
שנה, כאשר רוב החולים בה הם מה שמוגדר כ-compound heterozygotes דהיינו נוכחות של 2 אללים מוטנטיים שונים
במיקום של גן ספציפי, כאשר אלל אחד מופיע על אחד מזוג הכרומוזומים. במקרים כאלה
הייחוס של גנוטיפ לפנוטיפ מאתגר במיוחד. 

תסמינים קליניים: 

הצטברות עודפת של נחושת מתרחשת לראשונה בכבד מה שגורם לעקה חמצונית של תאים
הפאטוציטים, לנזק חמצוני ולתוצאות חריגות של מבחני תפקוד כבד, וכן להפאטיטיס
חריפה, לפיברוזיס בכבד, לכבד שומני (steatosis) לשחמת ולכשל חריף של הכבד.
חולים עם מחלת וילסון סובלים לעתים קרובות מתסמינים נוירו-פסיכיאטריים.
מבחינה קלינית רבים מהחולים יוותרו ללא כל תסמינים שנים רבות, אם כי ההצטברות
ההדרגתית של נחושת יכולה להתבטא בכבד מוגדל, ובאופן שכיח יכולה להופיע אי-ספיקה
כתוצאה משחמת שבאה לביטוי כצהבת, אנצפלופתיה, מיימת ודימום של דרכי העיכול
העליונות. יש לחשוד במחלת וילסון בכל הנבדקים עם מחלת כבד בלתי מוסברת, ובעיקר
באלה עם סיפור משפחתי של מחלת וילסון, או באלה שאינם מגיבים כצפוי לטיפולים
סטנדרטיים.
חמשת התסמינים המחשידים ביותר למחלת וילסון הם:
א) בן משפחת מדרגה ראשונה עם מחלה מאובחנת;
ב) נחלת כבד-שומני לא-אלכוהולית המופיעה בגל צעיר יחסית;
ג) הפטיטיס אוטו-אימונית שאינה מגיבה לטיפול בתכשירים מדכאי מערכת החיסון, בעיקר
בילדים;
ד) אי-ספיקת כבד במיוחד עם המוליזה;
ה) כל מחלת כבד לא-מוסברת בעיקר עם תסמינים נוירולוגיים או פסיכיאטריים.

הפאטוציטים פגועים מפרישים נחושת לדם, משם היא עוברת ושוקעת באיברים
שונים במיוחד במוח (במיוחד בגנגליונים הבזאליים, במוח המרכזי, בתלמוס, במוח הקטן
ובגֶּשֶׁר-pons. מה שגורם לתסמינים נוירולוגיים כגון הפרעות תנועה. 

הביטויים הנוירולוגיים של מחלת וילסון הם בעיקר (Loirncz ב-Annals in NY
Academy of Science משנת 2010):
א) הפרעה בדיבור (dysarthria);
ב) רעד;
ג) הפרעה קוגניטיבית;
ד) דיסטוניה (כיווץ שרירים חזק, קבוע ולא רצוני);
ה) אטקסיה (שִׁגָּשׁוֹן, שהיא חוסר קואורדינציה או תנועות מגושמות של הגפיים,
שאינן נובעות מחולשת שרירים);
ו) chorea או מְחוֹלִית; ז) תסמינים דמויי פרקינסון. גם תסמינים פסיכיאטריים
הם בעלי ספקטרום רחב והם שכיחים יותר בחולים עם תסמינים נוירולוגיים מאשר באלה עם
תסמינים כבדיים (Dening ו-Berrios ב-Biology of Psychiatry משנת 1990(. התסמינים הפסיכיאטריים השכיחים במחלת וילסון הם דיכאון, הישגים
נמוכים בלימודים, שינויים באישיות, פסיכוזה, רגזנות-יתר ומצבי רוח בלתי יציבית (Jackson וחב' ב-Postgraduate
Medical Journal משנת 1994).

הצטברות של נחושת ברקמות אחרות יכולה לגרום לסיבוכים לא הפאטיים או
נוירופסיכיאטריים. 

לדוגמה, עודף של נחושת בכדוריות-דם אדומות עלול לגרום לאנמיה המוליטית באלה עם Coombs שלילי (דהיינו ללא מציאות
נוגדנים בנסיוב כנגד כדוריות-דם אדומות).
להלן תסמינים לא נוירולוגיים או כבדיים נוספים של מחלת וילסון (Factor וחב' ב[סבפ1] –Virchows' Archives of Pathology Anatomy
Histology משנת 1982,ו- Kuan ב-American Heart journal משנת 1982):
א) מעורבות כלייתית-נפרוקלצינוזיס, אמינואצידוריה, המאטוריה, שינויים בממברנה
הבזאלית וחמצת של אבוביות הכליה.
ב) מעורבות שרירית-שלדית- אוסטאופורוזיס, אוסטאו-ארתריטיס, כאבי שרירים; כאבי
מפרקים (arthralgia), כונדרו-קלצינוזיס, osteomalacia או מינרליזציה לקויה של
האינטרסטיציום האורגני בעצם.
ג) מעורבות לבבית (שרק באופן נדיר יש לה מעורבות קלינית) יכולה להתבטא בהפרעות קצב
ובקרדיו-מיופתיה.

אבחון של מחלת וילסון: 

א) טבעות Kaiser-Fleischer: נוכחות של טבעות KF נחשבת על ידי רבים כמדד הזהב קלאסי של מחלת וילסון,
ורואים אותן ב-50-60% מחולי וילסון עם מעורבות כבדית, ובלמעלה מ-90% מהחולים עם
מעורבות נוירולוגית של המחלה (Gow וחב' ב-Gut משנת 2000).

הפתו-פיזיולוגיה של טבעות אלו כרוכה בשקיעה של נחושת בממברנת Descemet בקרנית  (שהיא הממברנה הממוקמת מתחת לשכבת האפיתל
החיצונית של הקרנית). ניתן לזהות את טבעת KF על ידי הארת העין במנורת Slit lamp המורכבת ממקור אור בעוצמה חזקה המאירה את
העין ביְרִיעָה דקה. 

יחד עם זאת יש לציין שטבעות אלו אינן ספציפיות למחלת וילסון ודווח על הגילוי שלהן
במחלות כולסטתיות (עימדון המרה) כרוניות אחרות.

ב) רמות צרולופלזמין
– גליקופרוטאין זה מסונתז בהפאטוציטים בכבד והוא החלבון העיקרי הנושא נחושת בדם. מולקולת
צרולופלזמין אחת יכולה לקשור בעת ובעונה אחת 6 אטומים של נחושת, והפגם במחלת וילסון גורם לכשל של נחושת להיקשר לחלבון זה. כיוון
שצרולופלזמין נטול-נחושת (apoceruloplasmin) מתפרק מהר יותר מאשר החלבון נושא הנחושת (holoceruloplasmin), נוצר מצב של חסר
צרולופלזמין בדם. 

ריכוז צרולופלזמין בנסיוב הנמוך מסף הנורמה התחתון שהוא 20 מיליגרם/דציליטר,
ונוכחות של טבעות KF נחשבים אבחוניים למחלת וילסון (Gibbs ו-Walshe ב-Quarterly Journal
of Medicine משנת 1979).
יחד עם זאת, רמת צרולופלזמין בנסיוב יכולה להיות נמוכה בנבדקים אחדים ללא מחלת
וילסון, כמו גם יכולה להיות תקינה או אפילו גבוהה מהרגיל במיעוטם של חולים במחלת
וילסון.
ייתכן מצב שבו החלבון צרולופלזמין מופיע כאמור ברמה גבוהה או נורמאלית, אלא
שכתוצאה מפגם גנטי או אחר התפקוד הפיזיולוגי שלו בקשירת נחושת פגום. מהנתונים
הרבים שהצטברו לגבי מחלת וילסון החל משנות ה-50, נמצא ש-90-100% מהחולים מכילים
צרולופלזמין ברמה נמוכה מהנורמה, אם כי רמת צרולופלזמין כשלעצמה אינה מספיקה לאבחן
את המחלה או לשלול אותה.

המוליזה: 

אנמיה
המוליטית בנבדקים שהם Coombs שליליים, יכולה להיות אחד התסמינים של מחלת וילסון. המוליזה חמורה
כרוכה בדרך כלל עם מחלת כבד קשה. למרות שהמנגנון המדויק אינו ברור, יש סברה
שהמוליזה היא תהליך שניוני להצטברות נחושת בכדוריות הדם האדומות, וכתוצאה מכך
יצירת נזק חמצוני הפוגע בשלמות הממברנה של הכדוריות. כאשר משתחררת נחושת מכדוריות
הדם הפגועות, יכול להיגרם נמק של הפאטוציטים, שמגביר את התהלך ההמוליטי. בחולים עם
כשל כבדי חמור במחלת וילסון, המוליזה עם רמת המוגלובין של פחות מ-100 גרם/ליטר
אינה בלתי מקובלת (Korman וחב' ב-Hepatology משנת 2008).    

ביופסיה של הכבד: 

ביופסיית כבד נדרשת אם הסימנים הקליניים והבדיקות הלא-חודרניות אינם מביאים למסקנה
ברורה של אבחון המחלה , אם קיים חשש למחלות כבד כתוצאה מסיבות אחרות. ביופסיה של
הכבד אמורה להישלח לבדיקה היסטו-פתולוגית, אך גם לשמש לכימות של רמת נחושת בכבד.
הדגימה לכימות נחושת צריכה להיות בקוטר מינימאלי של 1 ס"מ, והיא צריכה להישלח
למעבדה בכלי שטוף-חומצה שאינו מכיל עקבות נחושת.
קביעה כמותית של נחושת בכבד של חולי וילסון מגלה ריכוז הגבוה מ-250 מיקרוגרם/גרם
של משקל יבש של רקמת כבד, כאשר הריכוז הנורמאלי של נחושת בכבד בריא הוא של פחות
מ-50 מיקרוגרם/גרם משקל יבש של רקמת כבד (Ferenci וחב' ב-Clinical
Gastroenterology & Hepatology משנת 2005).
יחד עם זאת, ריכוזי נחושת בכבד שמעל 250 מיקרוגרם/ גרם רקמת כבד יבשה אינה יכולה
להיות אבחונית למחלת וילסון, אם הנבדק סובל מכולסטאזיס כרוני שגם בו רמת הנחושת
בכבד גבוהה, אלא שהמחלה האחרונה ניתנת להבדלה ממחלת וילסון בגלל המאפיינים
הקליניים שלה. תוצאות בדיקה כמותית של נחושת בכבד ברמות שבין 50-250 מיגרוגרם/גרם
רקמת כבד, מחייבות ביצוע בדיקה מולקולארית לגילוי מוטציה ב-ATP7B.  

מדידות רמת נחושת בדם ובשתן: 

מדידות של נחושת בדם קובעות הן ריכוז הנחושת החופשית וכן את ריכוז הנחושת הקשורה
לצרולופלזמין. נחושת שאינה קשורה לצרולופלזמין נקשרת לאלבומין או לחומצות אמינו.
באנשים בריאים הנחושת הבלתי קשורה, מהווה רק כ-10% מסך הנחושת בדם, אך האחוז
האחרון עולה בחולי וילסון. למרות שמדובר במפגע של רמות נחושת מוגברות, סך הנחושת
בנסיוב של חולי וילסון מופחת, זאת במתאם לרמה הנמוכה של צרולופלזמין בצירקולציה,
ולמרות העלייה ברמת הנחושת הבלתי קשורה בדם.
בחולי וילסון עם פגיעה כבדית קשה, רמת נחושת בנסיוב יכולה להיות בתחומי הנורמה ללא
כל קשר לרמת צרולופלזמין. בכשל חמור של הכבד כתוצאה ממחלת וילסון, רמת נחושת
בנסיוב יכולה להיות מוגברת כתוצאה מהפרשה פתאומית של נחושת מהפאטוציטים.
האינטרפרטציה המאתגרת של רמות נחושת בנסיוביכולה כנראה להסביר מדוע רמות נחושת
נמצאות בשימוש לא תכוף במאמץ האבחוני של וילסון (Roberts ו-Schilsky ב-Hepatology משנת 2008).
למרות שיש שיטות לקביעת נחושת בלתי-קשורה הן עדיין זקוקות לתיקוף (McMillin וחב' ב-American
Journal of Clinical Pathology משנת 2009). לכן, רמת נחושת בלתי-קשורה בנסיוב מחושבת על פי
הנוסחה הבאה:

 Free copper (μg/dL)
= serum copper μg/dL)-(3.15 X serum ceruloplasmin (mg/dL).

החישוב של נחושת בלתי קשורה לא הוכנס כקריטריון אבחוני כיוון שהוא
נסמל על הדיוק של מדידות נחושת וצרולופלזמין שעלולות לתת אומדן-יתר (overestimation) של ceruloplasmin, מה שעלול לתת תוצאה
שלילית כזובה של הנחושת הבלתי-קשורה.

הפרשת נחושת בשתן, לעומת זאת, שימושית לאבחון של מחלת וילסון, כאשר
הקריטריון הוא הפרשה של מעל 40 מיקרוגרם (1.6 מיקרומול') נחושת  באיסוף שתן של 24 שעות. יחד עם זאת, רמות
נמוכות מ40- מיקרוגרם/24 שעות תוארו ב-15-25% מאלה עם מחלת וילסון מוכחת.
(Sanchez-Albisua וחב' ב-Journal of
Pediatric Gastroenterology & Nutrition משנת 1999). ערך של נחושת בשתן הגבוה מ-0.64
מיקרומול'/24 שעות, כבר מעלה את האפשרות של מחלת וילסון ומצדיק בירורים נוספים.
אין לבצע מדידות רמת נחושת בשתן במטופלים עם אי-ספיקת כליות.

הפרשת נחושת בשתן במטופלים עם D-penicillamine נחשבה כבדיקה שימושית מבחינה אבחונית. אך
בדיקה זו עבר סטנדרטיזציה רק בילדים המטופלים פומית עם 500 מיליגרם של קושר נחושת
האמור, כאשר השתן מתחיל להיאסף לאחר 12 שעות למשך 24 שעות נוספות. שיטה זו אינה
מומלצת לאבחון המחלה במבוגרים.

נמשיך ונדון במחלת וילסון במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.