המחקר על ויטמין D וההתנהלות הטיפולית עם ויטמין זה נמצאים בצומת דרכים, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג
לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אם יש ויטמין חשוב לפיזיולוגיה התקינה של הגוף,
שעשה בשנים האחרונות "הסבה" מתפקידו המוכר מאז ומתמיד בבריאות העצם
והשלד, והתברר לפתע כבעל חשיבות למערכות קריטיות נוספות בגוף, הריהו ויטמין D.

כמות עצומה של פרסומים בכתבי העת הרפואיים עוסקת
כיום באפשרות שוויטמין D חיוני למערכות גוף לא-שלדיות, מה שמביא
קלינאים רבים לכלול מדידה של רמות ויטמין זה בדם כחלק מפרופיל שגרתי של בדיקות
המעבדה, ואף יותר מכך, מביא רופאים אלה להמליץ למטופליהם ליטול תוספי ויטמין D,
לעתים אף במינון גבוה, בגישה של מניעת מחלות סרטניות או מחלות קרדיו-וסקולאריות,
סוכרת, מחלות אוטו-אימוניות, דעיכה קוגניטיבית, ותרחישים אחרים.

לפיכך, שיעור מדידות ויטמין D
במעבדות קליניות ויותר מכך, קצב המכירות של ויטמין זה עולים באופן תלול בשנים
האחרונות.   

אך ברפואה כמו ברפואה, לעתים תולים בתרופה, או
בוויטמין, או בכל תכשיר המיועד לשפר את בריאותנו, יומרות או תקוות שלא ממין העניין.
גם במחקר הרפואי, המוקפד והמבוקר ככל שיהיה, נתקלנו לא אחת במה שנהוג לכנות Working
hypotheses או "הנחות עבודה" שלא ניתן
להוכיחן באופן חד-חד ערכי.

גופנו כה מורכב מבחינת המנגנונים והמסלולים
הפיזיולוגים המניעים אותו, עד כי קשה לעתים להסיק מסקנות חותכות לגבי פעילותו של
תוסף זה או אחר, שאנו נוטלים לעתים כיון שמדובר ב"אופנה חדשה", או
כותרות באמצעי תקשורת שיש הדואגים להזין כדי לקדם מטלות כלכליות בהחלט.

התבוננו נא בתרשים המופיע למטה, בו מנסים לתאר את
השפעותיו הרב גוניות של ויטמין D דווקא בשתיים מהתחלואות החמורות והקטלניות
ביותר הפוקדות את האדם המודרני: סרטן ומחלות כלי-דם.

ננסה לעקוב אחר הסתעפויותיו של תרשים זרימה זה,
ונתחיל עם הגעת הוויטמין לגופנו: ובכן, מסתבר שוויטמין D הוא
אחד מ-2 הוויטמינים היחידים שאנו אמורים לקבל ממקורות חיצוניים (מזון) אך אנו
מסוגלים ליצרו באופן חלקי בעצמנו.

הוויטמין האחר הוא ויטמין K
שחלקו יכול להיווצר במעי על ידי פלורת חיידקי הבטן, ואולי כדאי לציין ש-2 ויטמינים
אלה, D ו-K,
שייכים לקבוצת הוויטמינים המסיסים בשומן (A, D, E ו-K),
בניגוד לוויטמינים אחרים מקבוצת B או ויטמין C,
המסיסים במים.

נחזור לוויטמין D:
כאמור הוא מגיע ממזון או מתוספים חיצוניים, אך יכול גם להיווצר מנגזרת של כולסטרול
הנוצרת בעור הידועה כ-7-dehydrocholesterol
בחשיפה לקרינה אולטרה סגולה בקרני השמש.

ויטמין D מגיע
לכבד שם הוא עובר תהליך אנזימטי של הידרוקסילציה, באופן שמתווסף לו שייר הידרקסיל
(OH-) בעמדה 25 של מולקולת הוויטמין, ולכן הוא
מוגדר

כ-25(OH)D.
נגזרת זו של ויטמין D מגיעה לאיברים שונים (כליות, מעי גס, שד,
בלוטת הערמונית, שרירים חלקים בדופן כלי הדם ואחרים), שם נגזרת זו עוברת שלב נוסף
של הידרוקסילציה, הפעם בעמדה 1 של מולקולת הוויטמין, על ידי האנזים1α-hydroxylase
, ליצירת נגזרת הוויטמין הידועה כ-di-hydroxy
vit D , ובקצרה, 1,25(OH)2D
.

תוצר אחרון זה נד בדם בהיותו קשור לחלבון נשא,
וכן הוא עשוי להיקשר לקולטן של הוויטמין הידוע כ-VDR.

בהיותו קשור לקולטן שלו המופיע על פני תאי גוף
רבים, ועל פי בעלי הסקירה ממנה לקוח תרשים זה, לוויטמין D יש
השפעה להגדיל או להקטין נוכחות ופעולה של גורמי גדילה אחדים, ציטוקינים, הורמונים
ואנזימים שונים, ועל ידי כך לעכב תהליכי שגשוג תאים, להשרות תהליכים של מות תאים
מתוכנת (אפופטוזיס) וכן לעכב את תהליך הנצת כלי דם חדשים המזינים את התהליך הסרטני
(אנגיוגניות), ובכך להאט תהליכים סרטניים.

אך ויטמין D יכול
גם למנוע חדירת יוני סידן לתאים ובכך למנוע שגשוג של תאי שריר חלק הנמצאים בדופן
כלי דם, וכן להאט תהליך של שקיעת סידן בתאים בכלי הדם ולהביא
להסתיידות, יכול להפחית את רמת ההורמון renin בדם באופן
שישפיע על לחץ הדם, וכן יכול ויטמין D
להגביר את הרגישות לאינסולין, ולהשפיע על המטבוליזם של גלוקוזה.

תרשים זה מעיד לכאורה על רב-גוניות הפעילויות
הפיזיולוגיות של ויטמין D, אך לא צריך בהכרח להתפתות לתחושה המתקבלת לפיה
צריכת ויטמין D בכמויות גדולות מהמומלץ תחולל נפלאות במובן
של היחלצות ממחלות כלי-דם ולב, או בהרחקת הסכנה של תהליך סרטני. צריך אם כן לתת את
הדעת להבנת הערכים הנורמאליים של
ויטמין זה בדם, ועוד יותר מכך להתייחס למינונים האופטימאליים של הוויטמין, שכן
מינונים מוגזמים לאורך פרקי זמן ממושכים, הם בבחינת לא כל המרבה הריהו משובח. 

נראה אם כן שההתלהבות
הפוקדת לאחרונה חוגים רפואיים אחדים, וגם כאלה המתפרנסים מהמכורים לתוספי בריאות
למיניהם, הרחיקה לכת מעל ומעבר לראיות מחקריות וקליניות מוצקות בדבר יעילות תוספי
ויטמין D.

בהתבסס על סקירות סיסטמתיות בספרות המקצועית, כוח
המשימה המניעתית בארה"ב (USPSTF)
הגיע למסקנה שאין די ראיות להמליץ על בדיקות סקר של ויטמין D
בשגרה הקלינית, או לנסות ולאשש את היעילות ואת מאזן התועלת והסכנות בנטילת ויטמין D
לצורך מניעה ראשונית של סרטן.

בהמלצות ה-USPSTF
שפרסמה Virginia Moyer בשנת 2014 ב-Annals
of Internal Medicine, יש דגש על הנזק הפוטנציאלי בצריכת ויטמינים
A ו-D באלה
הצורכים 2 ויטמינים אלה במינונים העולים על הרמות המומלצות עליהן נפרט בהמשך. ה-USPSTF
מסתפק בהמלצה של מתן תוספות ויטמין D רק לקשישים עם סכנת מעידות ונפילות.

מסקנות ה-USPSTF  המבוססות על 3 מחקרים גדולי היקף
שבחנו השפעת תוספי ויטמין D על מחלה קרדיו-וסקולארית או על תמותה ממחלה
זו, כאשר 2 מחקרים בקבוצה שטופלו עם ויטמין D לא
מצאו יתרון בהשפעה על התרחשות מחלה סרטנית או מוות ממנה.

מחקר בריאות הנשים (WHI)
הידוע, בחן השפעת נטילה משולבת של ויטמין D
וסידן על התרחשות סרטן בנשים ולא מצא הבדל משמעותי בהשוואה לקבוצת פלצבו הן ביחס
לסרטן המעי הגס (על פי O’sullivan וחב'
ב-New England Journal of Medicine משנת
2006) כמו גם לגבי סרטן השד (Bolland וחב'
ב-American Journal of Clinical Nutrition  משנת 2011. גם
מכון הרפואה האמריקני (IOM) מצטרף לחוות דעת זו, בהצהרה שאין ראיות
מוצקות לנטילת תוספי ויטמין D למטרות "לא שלדיות".

 ה-IOM  גיבש
המלצות על המינונים היומיים הראויים של ויטמין D
בדיאטה (RDA) המבוססים על הכמות הראויה לבריאות העצם:
לאנשים מגיל שנה עד גיל 70 שנה-600 יחידות ליום, ואילו לאלה מעל גיל 71 שנה הנמצאים
בסכנה של מעידות ונפילות מומלץ לצרוך 800 יחידות ויטמין D
ליום.

כמויות ויטמין D אלה,
שוות ערך ל-3 עד 4 מנות מזון מועשרות בוויטמין זה מדי יום, כגון חלב, , יוגורט,
חטיפי סויה, מיץ תפוזים, או cereals וכן
2 מנות דגים שמנוניים מדי שבוע.

כמויות ויטמין אלו מתאימות לפחות ל-97.5%
מהאוכלוסייה בארה"ב ובקנדה, כולל אלה המתגוררים באזורים צפוניים של 2 מדינות
אלו בתקופת החורף, וכמויות אלו של הוויטמין אמורות להביא
את רמותיו של 25(OH)D
בנסיוב לתחום של בערך 20 ננוגרם /מ"ל. מעבדות רבות מתייחסות לרמות ויטמין D שבין
30-40 ננוגרם/מ"ל כאל רמות "אופטימאליות", אך ה-IOM לא
מצא ראיות מחקריות התומכות בערכים אלה.

יתרה מכך, בנוסף לחסר קונצנזוס בכל הקשור לקביעה
על ערכי ריכוז אופטימאליים של 25(OH)D, יש
ראיות חדשות המצביעות על כל שמה שחשוב למעשה יותר מהבחינה הפיזיולוגית הוא הערך של
ויטמין D "זמין" או "חופשי",
ולאו דווקא הערך של "סך ויטמין D"
שכן רוב הוויטמין בכל עת נתונה מופיע בדם דווקא כשהוא קשור לחלבון נשא, ורק חלק
קטן מהוויטמין נמצא במצב חופשי.  

Greider
בפרסום משנת 2012 ב-AARP Bulletin
מקטרגת אף היא על המלצות לנטילת mega-dose של
ויטמין D, ומביאה לדוגמה את ה-Vitamin
D Council גוף הנתמך על ידי יצרני תוספי הוויטמין,,
הממליץ על 5,000 יחידות ויטמין ליום, לאנשים בריאים הנחשפים מעט לאור שמש, כמות
ויטמין הגדולה ב-1,000 יחידות מסף הצריכה הבטיחותי העליון של ויטמין זה שעל פי IOM הוא
4,000 יחידות ליום.

בשנת 2016 אמורים להתפרסם תוצאות מחקר גדול על
ויטמין D מטעם מכוני הבריאות הלאומיים שם (NIH).
מחקר זה בראשו עומדת JoAnn Manson מהמרכז הרפואי Harvard
בבוסטון, עוקב אחר 20,000 משתתפים, והוא נועד לבחון האם צריכה יומית של 2,000
יחידות ויטמין ליום מפחיתה את התחלואה בסרטן ובמחלות קרדיו-וסקולאריות.

היא מציינת שאלה עם עור שחור או כהה במיוחד
נמצאים בסטאטוס של דרגת תדירות גבוהה יותר של שימוש בוויטמין, ואכן על פי Harris
מאוניברסיטת Tufts בבוסטון, כשליש מהשחורים בארה"ב הם
בעלי חסר של ממש בוויטמין, לעומת 12% מיוצאי מקסיקו המתגוררים בארה"ב עם חסר
זה, ולעומת רק 3% מהאוכלוסייה הלבנה בארה"ב החסרה את הוויטמין.

ידוע שרמת פיגמנטים גבוהה בעור, משמשת כמסך טבעי
של קרינת שמש (sunscreen), מה
שחוסם בעד קרינת UV לאתחל סינתזת הוויטמין בעור.  

ההשערה שוויטמין D עשוי להביא תועלת מעבר לתחום
של בריאות העצם, הועלתה לראשונה בעקבות מחקרים אקולוגיים שהראו שכיחות נמוכה יותר
של סרטן ומחלות קרדיו-וסקולאריות באזורים גיאוגרפיים בהם יש חשיפה גדולה יותר
לקרינת UV סולארית.

מחקרי מעבדה הוכיחו בהמשך על אפשרות של מנגנונים
בהם פעילות ויטמין D רלוונטית למחלות כלי-דם ולב, למחלות סרטניות
ואף למחלות כרוניות אחרות, זאת על בסיס ביטוי ניכר של הקולטן של ויטמין D (VDR) וכן
פעילות של האנזים 1-α-hydroxylase
ברקמות רבות (על פיManson  וחב' ב-Contemporary
Clinical Trials משנת 2012).

יחד עם זאת הרוב הגדול של מחקרים המרמזים על
יתרונות ויטמין D בתחומים "החוץ-שלדיים" הם ניסויים
תצפיתיים (observational), אך
תוצאות ניסויים אלה אינן תמיד עקביות, והן עלולות להיות מושפעות מגורמים רבים
אחרים, ואין בהן להצביע על השפעה מיטיבה ישירה של ויטמין D.

דוגמאות לגורמים שעלולים להפריע בהגעה למסקנה
באשר לחשיבות ויטמין D הן: פעילות גופנית ספורטיבית באזורים חשופים
לשמש, ואז אתה מייחס את השיפור במצב הגופני לוויטמין D בעוד
שלמעשה תרומת הפעילות הגופנית חשובה יותר;
ריכוז גבוה של שומנים (adipocity)
המפחית את הזמינות של ויטמין D, ונותן תחושה שגויה שרמה נמוכה של הוויטמין
היא האחראית לתחלואה קרדיו-וסקולארית  גבוהה
יותר; הסטאטוס התזונתי הכללי של הגוף
שבהיותו ירוד הוא עלול לגרום למחלות אחדות, ואין לייחס אותן דווקא לרמת ויטמין D
שתהיה נמוכה בתרחיש זה.

נמשיך ונדון בוויטמין D
במאמר ההמשך.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.