האם טסטוסטרון הוא נוסחת קסם למניעת תופעות של הזדקנות: השאלה מעידה על התשובה, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בארה"ב השימוש בטסטוסטרון הולך וגדל, ובשנת 2013 ההערכה הייתה
ש-2.3 מיליון גברים בגיל המתקדם שם, שמים בהורמון זה מבטחם. 

מסתבר שלמעלה ממחצית המרשמים לטסטוסטרון שם, ניתנו על ידי רופאי משפחה לגברים בגיל
הביניים ומבוגרים יותר בהם נמדדה רמת טסטוסטרון נמוכה, האופיינית לגילם, זאת ללא
נתונים בדוקים על בטיחות הטיפול או על יעילותו בשחזור אונם, או מדדים גופניים
אחרים שהולכים ומתפוגגים עם השנים (An וחב' ב-Clinical & Medical
Research משנת 2013).  

הפיזיולוגיה של טסטוסטרון והגורמים
לתת-פעילות של בלוטות המין (hypogonadism): 

טסטוסטרון נוצר בתאי Leydig באשכים, בתגובה להורמון LH) Luteinizing hormone) המיוצר על ידי בלוטת יותרת המוח
(היפופיזה).
יצירה מופחתת של טסטוסטרון על ידי האשכים, יכולה להיות ראשונית, שניונית או
מעורבת. היפוגונדיזם ראשוני הוא הכישלון לייצר מספיק טסטוסטרון, בעוד שהיפוגונדיזם
שניוני נוצר מיצור חסר של LH (על פי Carnegie ב-Reviews in Urology משנת 2004). 

רמות טסטוסטרון מתחילות לדעוך בסביבות גיל 40 שנה, ובגברים בגיל 80
רמות אלה הם בטווח הנמוך. 

שתי סקירות מקיפות של Seftel ב-International Journal of Impotence Researh משנת 2006, ו-Kaylani וחב' ב-Endocrinology & Metabolism Clinical North
America משנת 2007, הם המקור לנתונים הבאים: 

האפיון והגורמים להיפוגנדיזם ראשוני הם כדלקמן: בנסיוב ערכי
טסטוסטרון נמוכים וערכי LH ו-FSH (או follicle-stmulating hormone) מוגברים.
התרחיש המולד נגרם כתוצאה מפגמים בכרומוזומים, מאשך תמיר (קריפטורכידיזם),
ממוטציות בקולטן של FSH/LH, מתסמונת Klinefelter, או מדיסטרופיית שרירים מיוטונית, Myotonic
dystrophy) שהיא מחלת ניוון שרירים רב מערכתית כרונית, המתפתחת באופן איטי ומועברת בתורשה אוטוזומלית-
דומיננטית. כאשר התרחיש נרכש הגורמים לו הם טיפולים כימותרפיים, או תת-פעילות
של בלוטת התריס. 
גורמים נוספים להיפוגונדיזם ראשוני-נרכש הם הקרנה או פגיעה טראומטית
באשכים, תסביב אשך או testicular torsion שהוא מצב בו האשך מסתובב
סביב עצמו, בעקבות בעיה רפואית מולדת כתוצאה מחבלה ישירה או מתנועה חדה וכו'. 
תסביב זה מכווץ את כלי הדם המזרימים
את הדם לאשך, מה שעלול לגרום למוות של רקמות האשך ואף להוביל לנמק.
גורם פוטנציאלי נוסף הוא דלקת האשך או דלקת יותרת האשך (epididimitis) שעלולות להיגרם מהידבקות
בכלמידיה, בנגיף החזרת, או מזיבה (gonorrhea).

האפיון והגורמים להיפוגונדיזם שניוני הם כדלקמן: בנסיוב ערכי
טסטוסטרון נמוכים וערכי LH ו-FSH נורמאליים או מופחתים. תרחיש זה יכול להיות מולד או נרכש. להלן
הגורמים לו:
א). תסמונת Kallmann בה פגיעה כרומוזומאלית גורמת להיעדר התבגרות מינית כתוצאה מחסר מולד של הורמון שחרור
גונדוטרופין (GnRH) מההיפותלמוס.
הורמון ה- GnRH אחראי על שחרור ההורמון המחלמן (LH) וההורמון מגרה הזקיק (FSH) מבלוטת יותרת המוח המפעילים את הורמוני המין; 
ב) תסמונת Prader-Willi הקשה המתבטאת בין השאר בחוסר התפתחות מינית;
ג) שימוש כרוני באופיואידים;
ד) רמת יתר של פרולקטין;
ה) גידולים בהיפופיזה;
ו) חסר שינה כרוני;
ז) ניתוח או טראומה;
ח) קרינה מיננת.

האפיון והגורמים להיפוגונדיזם מעורב ראשוני ומשני הם כדלקמן: בנסיוב ערכי
טסטוסטרון נמוכים וערכי LH ו-FSH משתנים. התרחיש הוא נרכש. 

גורמים אפשריים הם גיל מתקדם, ממאירות, שימוש כרוני בגלוקו-קורטיקואידים, מחלת
כליות כרונית, COPD או מחלת ריאות חסימתית כרונית, סוכרת, שחמת הכבד, המוכרומטוזיס,
הדבקה בנגיף HIV, השמנת-יתר.  

האבחון של היפוגונדיזם בגברים: בהתאם להנחיות
האיגוד האנדוקריני בארה"ב שסוכמו על ידי Basaria ב-Lancet משנת 2014,
האבחון של פעילות חסר של בלוטות המין הזכריות ייעשה רק כאשר מופיעים התסמינים
הבאים: גינקומסטיה או צמיחה בולטת ולא אופיינית של רקמת השד, צפיפות עצם נמוכה
ונטייה לשברי מאמץ, הזעות וגלי חום, אי-פוריות, איבוד שיער הגוף, אשכים קטנים
מאוד, תסמיני תפקוד מיני (ליבידו מוחלש, בעיות זקפה). 

תסמינים נוספים פחות ספציפיים הם: אנמיה נורמוציטית, מצב רוח ירוד, עייפות מוגברת,
עלייה במסת הגוף (BMI), פגיעה קוגניטיבית, החלשת במסת השרירים ובחוזק הגוף, באנרגיה,
בחיוניות, ובביצועים בעבודה, התפתחות מינית מאוחרת. 

כאשר הרופא המטפל מאבחן היפו-גונדיזם, אין לו להתבסס אך ורק על שאלון
בו מפרט המטופל את תסמיניו, שכן הוכח שנתונים מופקים משאלון כזה אינם ספציפיים
ולוקים באמינות חלקית. 

כיוון שרמות טסטוסטרון משתנת לאורך היממה במחזוריות צירקדיאנית, מומלץ למדוד את
רמת טסטוסטרון בנסיוב בשעות הבוקר, או תוך שעתיים מאז ההתעוררות של מי שעובד בשעות
הלילה.
למרות שאין הגדרה מעבדתית בינלאומית של היפו-גונדיזם, ברוב המעבדות הסף התחתון של
תחום הנורמה הוא בין 250-350 ננוגרם/דציליטר. בגברים עם רמות סף של טסטוסטרון יש
לשקול מדידה של טסטוסטרון חופשי לצד מדידת ההורמון הקשור ל-SHBG או sex
hormone-binding globulin בייחוד במצבים בהם יש שינויים ברמת SHBG (גיל מתקדם, השמנת-יתר,
וסוכרת).
אם יש אמנם ממצא של רמת טסטוסטרון נמוכה, יש למדוד רמות LH ו-FSH כדי לקבוע
האם מדובר בחסר ראשוני או שניוני (Morales וחב' ב-Canadian
Medical Association Journal משנת 2015). יש לשקול גם מדידת רמת פרולקטין, כדי לשלול תרחיש של
אדנומה של בלוטת ההיפופיזה, בפרט במצב בו רמות LH ו-FSH נמוכים. 

היתרונות של טיפול משלים בטסטוסטרון לשיפור הליבידו והזקפה: קיימת
הוריה כללית לטיפול משלים בטסטוסטרון במקרים של תשוקה מינית מופחתת או בעיות זקפה. 

סקירה סיסטמטית של 23 ניסויים אקראיים של השפעת טיפול בטסטוסטרון על הליבידו, מצאה
ב-13 ניסויים שיפור קל, ב-8 ניסויים חוסר השפעה, וב-2 ניסויים תוצאות מעורבות (Huo וחב' ב-PLos One משנת 2016).

למרות שהראיות באשר לשיפור הזקפה הן מעורבות, נראה שגברים צעירים עם בעיות זקפה
דווקא הפיקו תועלת מטיפול בטסטוסטרון (Bolona וחב' ב-Mayo Clinic
Proceedings משנת 2007).
מספר מחקרים הראו שיפור בבעיות זקפה באנשים מבוגרים יותר (Snyder וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2016, ו-Giltay וחב' ב-Journal of Sex Medicine משנת 2010), אם כי מחקרים אחרים הגיעו לממצאים הפוכים (Jones וחב' ב-Diabetes Care משנת 2011, ו-Gianatti וחב' ב-Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2014).
יתרה מכך, אפילו באותם מחקרים בהם הושגו תוצאות של השפעה חיובית, השפעת טסטוסטרון
הייתה קטנה יותר מזו שהושגה באופן מסורתי בטיפול עם מעכבי האנזים 5-phosphodiesterase כגון sildenafil (הידוע כ-Viagra). נתון זה מצביע על כך
שטסטוסטרון אינו מומלץ כטיפול קו-ראשון לאי-תפקוד מיני. 

יש עדויות מסוימות התומכות בטיפול בטסטוסטרון כטיפול קו-שני בגברים עם
רמות טסטוסטרון נמוכות בהם מעכבי 5-פוספודיאסטראזה אינם יעילים (Alhathal וחב' ב-Canadian
Urological Association Journal משנת 2012, ו-Buvat וחב' ב-Journal of Sex Medicine משנת 2011). 

אין כל עדות לכך שטסטוסטרון משפר את הזקפה של גברים עם רמה נורמאלית של הורמון
זה. 

האם יש יתרונות לטיפול בטסטוסטרון לשיפור צפיפות עצם, מבנה עצם וכוח
השרירים: רמת טסטוסטרון נמוכה מתחת ל-200 ננוגרם/דציליטר, כרוכה בירידה
בצפיפות העצם, במבנה ובחוזק העצם (Fink וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2006). 

נמצא שטיפול בטסטוסטרון מגדיל את צפיפות העצם של חוליות עמוד השדרה המותני, אך לא
משפר בגברים בשנות העמידה עם רמת הורמון נמוכה את צפיפות העצם באזור צוואר הירך (hip) על פי Isidori וחב' ב-Clinical
Endocrinology משנת 2005.
לעומת זאת, בקשישים יותר משפר טסטוסטרון את צפיפות העצם בעמוד השדרה כמו גם ב-hip (על פי Kenny וחב' ב-Journal of the
American Geriatric Society משנת 2010, ו-Snyder וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2017).
יחד עם זאת אין כל עדות לכך שטיפול בטסטוסטרון מפחית שברי עצם או נפילות. בהיבט
החיובי, טיפול בהורמון זה באופן עקבי מפחית את מסת השומן, ומגביר את מסת הגוף הרזה
(lean
mass) על פי Hildreth וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2013, ו-Srinivas-Shankar באותו כתב עת משנת 2010
ו-Travison וחב' ב-Journal of
Gerontology Biology & Medical Science  משנת
2011. אך השפעות אלה קטנות והמחקרים נכשלו להדגים שיפור בחוזק הגוף ובתפקוד
הגופני. 

השפעת טיפול בטסטוסטרון על דיכאון, מצב רוח, קוגניציה, חיוניות ותחושה
חיובית: מחקרים אחדים על השפעת טיפול בטסטוסטרון על מצבי דיכאון הניבו תוצאות
מעורבות (Fleurence וחב' ב-Psycopharmacological
Bulletin משנת 2009, ו-Shamlian וחב' ב-Candian Journal of Psychiatry משנת 2006, Zarrouf וחב' ב-J Psychiatry
Practice משנת 2009, ו-Pope וחב'  ב-Journal of Clinical Psychopharmacology משנת 2010). 

טיפול בטסטוסטרון אינו משפר את התפקוד הקוגניטיבי בגברים (Lu וחב' ב-Archives of Neurology משנת 2006, Kenny וחב' ב-Journal of
Gerontology Biology & Medical Science  משנת 2002 ו-Huang וחב' ב-Lancet Diabetes & Endocrinology משנת 2016).
ישנם גם עדויות סותרות על טיפול בטסטוסטרון לשיפור החיוניות, איכות חיים כללית,
ותסמיני הזדקנות בגברים, כאשר מספר דיווחים מצביעים על שיפור (Tong וחב' ב-Asian Journal
of Andrology משנת 2012, ו-Hackett וחב' ב-Journal of Sex Medicine משנת 2013) כאשר מחקר אחר לא מצא כל השפעה כזו (Basaria וחב' ב-JAMA משנת 2015).

טיפול בטסטוסטרון והשפעתו על המערכת הקרדיו-וסקולארית: בשנת 2015 פרסם
ה-FDA אזהרה שנטילת טסטוסטרון
כרוכה כנראה בסיכון קרדיו-וסקולארי מוגבר, וייעץ לרופאים לדון באפשרות זו עם
מטופליהם לפני תחילת טיפול בהורמון.

אזהרה זו פורסמה לאחר הופעת שני פרסומים של מחקרים תצפיתיים (Finkle וחב' ב-PLos One משנת 2014, ו-Vigen וחב' ב-JAMA משנת 2013 בו נקבע שטיפול
כזה עלול להגביר תמותה, אוטם שריר לב ושבץ-מוחי).
בנוסף, הופיעה מטה-אנליזה של מחקרים מבוקרים ואקראיים שהצביעה על הגברת סיכון
לפגיעה קרדיו-וסקולארית (Xu וחב' ב-BMC Medicine  משנת 2013) כמו גם ניסוי TOM או Testosterone in
Older Men, שהופסק טרם-עת בגלל ממצאי ביניים שהראו שיעור גבוה יותר של
אירועים קרדיו-וסקולאריים באלה ממשתתפי הניסוי שטופלו בהורמון (Basaria וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2010).
יחד עם זאת, יש לציין שניסוי TOM גייס מראש משתתפים בעלי סיכון קרדיו-וסקולארי גבוה, וייתכן
שתוצאותיו אינן משקפות נאמנה את השפעת הטיפול בטסטוסטרון ברוב האוכלוסייה הגברית
המיועדת לטיפול זה.

אך כמעט כצפוי עם ניסויים קליניים בהם בוחנים טיפול בטסטוסטרון,
מטה-אנליזות אחרות לא מצאו עלייה בסיכון לנזק קרדיו-וסקולארי (Haddad וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2007, ו-Corona וחב' ב-Expert Opinion
on Drug Safety משנת 2014). 

יתרה מכך, מספר מחקרים תצפיתיים אחרים אף הדגימו ירידה בסיכון קרדיו-וסקולארי
כתוצאה מטיפול בטסטוסטרון (Sharma וחב' ב-European Heart Journal משנת 2015, Baillargeon וחב' ב-Annals in Pharmacotherapy משנת 2014, Shores וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2012 ו-Muraleedharan וחב' ב-European
Journal of Endocrinology משנת 2014). 

אלה המתנגדים לטיפולי טסטוסטרון מצביעים על כך שרוב המחקרים המצביעים
על תחלואה ותמותה מוגברת בקרב אלה עם רמת טסטוסטרון נמוכה, והמציעים טיפול
בטסטוסטרון להפחתת סיכונים אלה הם מחקרים תצפיתיים (observational), מהם לא ניתן היה להסיק
שאמנם רמה נמוכה של טסטוסטרון הייתה הסיבה לסיכון הקרדיו-וסקולארי, או שמא שימש
סמן לבריאות רופפת באופן כללי (Morgentaler וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2015). 

ואמנם, לא פורסם עד כה אף לא מחקר אקראי-מבוקר אחד שהדגים הפחתה באירועים
קרדיו-וטקולאריים כתוצאה מטיפול בהורמון זה.
סקירה סיסטמתית עדכנית מצאה השפעות בלתי עקביות של טיפול בטסטוסטרון על הרכב
הליפידים, וחוסר השפעה על תעוקת החזה.
נראה אם כך שהשפעת מתן טסטוסטרון על בריאות כלי הדם אינה ברורה. ה-FDA דורש לכן שיצרני תוצרי
טסטוסטרון, יבצעו ניסוי אקראי ומבוקר בהיקף גדול שיקבע מה ההשפעה הקרדיו-וסקולארית
של טיפול הורמונלי זה, אך תוצאות ניסוי כזה לא תהיינה זמינות אלא כעבור שנים
אחדות. 

נמשיך ונדון בטיפולי טסטוסטרון במאמר ההמשך.

 בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.