פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
הפיזור הגיאוגרפי של תת פעילות של בלוטת יותרת המוח:
ברוב המדינות התופעה של hypopituitarism (להלן HP) המופיעה בגיל מתקדם נובעת מגידול שפיר בבלוטה זו כתוצאה מניתוח בבלוטה או מהקרנה. התכיפות של אחדים מהגורמים הפחות שכיחים, גדולה יותר במדינות טרופיות מאשר במדינות מפותחות (Kalra וחב' ב-Indian J Endocrinology & Metabolism משנת 2011), ולא רק בגלל הגורמים המאוד נדירים כגון אוטם של יותרת המוח הנגרם על ידי הכשת נחש (Golay וחב' ב-Pituitary משנת 2014).
במדינות טרופיות HP כתוצאה ממחלות מדבקות כגון מורסה בבלוטה, נשאוּת של HIV ושחפת, שכיחה יותר מאשר במדינות מפותחות.
תסמונת Sheehan שכיחה יותר במדינות טרופיות וכן בטורקיה בגלל טיפול נחשל בתחלואות הקשורות למיילדות (תסמונת Sheehan מתבטאת בירידה בהפרשת הורמוני בלוטת יותרת המוח, הנגרמת בעקבות נמק בבלוטה, כתוצאה מלחץ דם נמוך או מהלם תת-נפחי, משניים לדימום כבד שהתרחש בלידה או מעט אחריה.
תסמונת זו עלולה להופיע בנשים שחוו דימום מסיבי בלידה או מיד אחריה. המאפיינים הקליניים של התסמונת בדרך כלל אינם בולטים, ועד שהאבחנה נעשית יכולות לעבור שנים.
התסמינים הקליניים והאבחון:
תסמיני HP יכולים להיות מאוד מגוונים והם נגזרים מהנזק באזור המוחי של ההיפותלמוס ושל יותרת המוח, ומידת החסר של ההורמונים המופרשים משני מרכזים אלה.
HP חריף:
שבץ בבלוטת יותרת המוח, דלקת חריפה בבלוטה ותסמונת Sheehan עלולים לגרום ל-HP חריף, אשר עלול לגרום למוות בטיפול לא נאות, שהוא בדרך כלל שניוני לחסר חריף של ACTH וכתוצאה מכך להיפו-אדרנליזם.
זהו תרחיש נדיר אך חשוב שיהיה מוכר. כאבי ראש חמורים המתחילים לפתע, בדרך כלל רטרו-אורביטלים (כלומר כאבים מאחורי גלגל העין) צריכים להזהיר את הקלינאי לאפשרות שמדובר בנזק בבלוטת יותרת המוח.
לחץ מוגבר בבלוטה כתוצאה מדימום, אוטם או דלקת מחולל כאב, מעוררים תסמינים נוירו-אופתלמיים ב-70% מהמטופלים (Rajasekaran וחב' ב-Clin Endocrinol משנת 2011).
חלק מתסמינים אלה עלולים לחייב התערבות כירורגית (Capatina וחב' ב-Eur J Endocrinol משנת 2015).
קלינאים חייבים לגלות מוּדעוּת במקרים בהם המטופלים סובלים בעת ובעונה אחת מבחילות, הקאות, תת לחץ-דם והיפונתרמיה שעלולים לנבוע מירידה חריפה ברמת ACTH, וכתוצאה מכך מירידה משמעותית ברמת קורטיזול. תַּפֶּלֶת הַשֶּׁתֶן (Diabetes insipidus הידועה גם בשם סוכרת תפלה) נובעת אף היא מייצור-חסר של הורמון נוגד השתנה ((ADH המופרש מהאונה האחורית של יותרת המוח ומווסת את הפרשת השתן.
הורמון זה מווסת את כמות המים הנספגת מחדש באבוביות הכליות לאחר שהשתן הסתנן מן הדם. ריבוי שתן (polyuria) וצמאון-יתר ((polydipsia יכולים אף הם להצביע על נזק לבלוטת יותרת המוח.
מצב של HP חריף מחייב טיפול קריטי מהיר של מתן הידרוקורטיזון, אך לפני מתן חירום של הידרוקורטיזון יש למדוד את רמות קורטיזול ו-,ACTH על מנת לאשש את האבחון.
רמות קוטיזול בנסיוב הנמוכות מ-500 ננומול'/ליטר, נחשבות נמוכות מהנורמה, בתרחיש זה. אין המלצה גורפת לבצע בדיקת short Synachthen
שמטרתה לבחון את תפקוד בלוטת יותרת הכליה במקרי חשד לאי-ספיקה אדרנו-קורטיקלית; לבחון את תפקוד מנגנון הגומלין בין בלוטת יותרת המוח לבין בלוטת יותרת הכליה.
בדיקה זו המתבצעת על ידי מדידת רמת קורטיזול לפני ואחרי הזרקת synacthen שהוא למעשה ACTH סינתטי (הידוע גם כ-(tetracosactrin. פגמים בהורמונים נוספים המופרשים מבלוטת יותרת המוח עלולים להתרחש ב-HP חריף, אך רק לעתים נדירות מביאים לתסמינים חריפים. יחד עם זאת, מדידה שלטLH ,FSH , טסטוסטרון או אסטרדיול, insulin-like growth factor 1, TSH, תירוקסין ופרולקטין, עשויה לסייע באבחון של HP חריף.
חסר הורמון גדילה (GH) בילדות:
החברה לחקר הורמון גדילה ( (GHRSממליצה על אוֹקסוֹלוגיה (מדע הגדילה של ילדים) מדעית הכוללת תרשימי מעקב תלת חודשיים אחר קצב הגדילה ביצירת עקומות גדילה, במדידה של שני מרכיבי הציר (GH ו-IGF-1) ובדיקת הדמיה של בלוטת יותרת המוח, על מנת לקבוע חסר אפשרי של הורמון גדילה (המלצות ה-GHRS התפרסמו ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism כרך 85 עמ' 3990-93).
הורמון הגדילה מופרש במחזוריות פולסוטלית, לכן מדידה חד פעמית או כזו המתבצעת אחת לתקופה ארוכה, יכולה להחמיץ את ההערכה האמיתית לגבי הורמון זה. סטימולציה של GH, על ידי מתן אינסולין ליצירת היפו-גליקמיה, או מתן ארגינין או גלוקגון, הם בדרך כלל האמצעים המקובלים לאבחון חסר הורמון זה, ובדרך כלל חסר זה מלווה על ידי חסרים של הורמונים נוספים, ובפרט רמה נמוכה בנסיוב של .IGF-1
חסר הורמון גדילה במבוגרים:
במבוגרים עם חסר ב-GH מוצאים לרוב מסת שומן מוגברת ומסת שרירים מופחתת, רמת אנרגיה נמוכה, ואיכות חיים פחותה. (המלצות והנחיות פורסמו על ידי,Ho המייצגות את הקונצנזוס של החברות האנדוקרינולוגיות האירופיות, האוסטרלית והיפנית בנושא הורמון הגדילה שהתפרסם ב-European Journal of Endocrinology משנת 2007).
אם במהלך בירור של חסר אפשרי שלGH , מתגלה חסר של שלושה הורמונים נוספים המופרשים מבלוטת יותרת המוח, בנוסף לרמה נמוכה בנסיוב של,IGF-1 נתון זה מעיד באופן החלטי גם על חסר GH ומייתר את הביצוע של טסטים נוספים (Hartman וחב' בJournal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2002).
במצבים פחות ברורים נחוצים המבדקים הדינמיים. מבחן insulin tolerance נחשב למדד הזהב לאבחון HP במבוגרים (Molitch וחב' ב- Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2011), למרות שמבחן -growth hormone releasing hormone (GHRH)-arginine stimulation רגיש וספציפי באותה מידה (Aimaretti וחב' באותו כתב עת משנת 1998).
יש לשקול היטב לבחירת בגירוי המתאים במטופלים בהם יש לבטח תרומה של ההיפותלמוס לכשל של יותרת המוח (כמו אלה לאחר טיפולי הקרנות), כיוון שגירוי ישיר של יותרת המוח עם תכשיר כמו GHRH עלול לתת אבחון שלילי כוזב (Darzy וחב' ב- Journal of Clinical Endocrinology & Metabolismמשנת 2003).
יש התנגדויות רבות להמשיך ב-insulin tolerance test, ובמספר מדינות הפסיקו לבצע את המבחן עם GHRH, מה שמותיר בשלב זה את מבחן ה-glucagon stimulation כמומלץ.
ערכי הסף לגבי GH באבחון של חסר חריף של הורמון זה הם שרירותיים. בבריטניה, ערך הסף הנמוך של GH הוא 3 מיקרוגרם/ליטר, שמתחתיו מתחייב טיפול בהורמון. יחד עם זאת, ערך זה שנוי במחלוקת ויש הממליצים על ערכי סף של 1-5 מיקרוגרם/ליטר בתלות ב-BMI של הנבדק.
חסר של גונדו-טרופין:
בנשים בגיל הפוריות חסר של gonadotropin יכול להתבטא במחזור חודשי לא סדיר, בחסר ווסת או בבעיות להיכנס להריון. רמה נמוכה של אסטרדיול בנסיוב, במיוחד אם היא מופיעה סימולטנית על רמות נמוכות של LH ושל FSH, מהווה מפתח אבחוני. בגברים, היפוגונדיזם יכול להתבטא ברמת חסר של טסטוסטרון ובאי-פוריות.
רמת סך-טסטוסטרון במדידת בוקר בנסיוב הנמוכה מ-10.4 ננומול'/ליטר בשתי מדידות נפרדות נדרשת לאבחון של HP. מדידות של סך-טסטוסטרון מייצגות גם את כמות טסטוסטרון הקשור ל-sex hormone binding globulin (להלן SHBG), ולכן אם התוצאות גבוליות, יש צורך למדוד גם את רמת SHBG בנסיוב, וכן את רמת הטסטוסטרון החופשי. בבני נוער גדילה איטית היא תסמין אפשרי של חסר בגונדו-טרופין.
חסר של ACTH:
חסר כרוני של ACTH גורם לרדימות, עייפות, ואיבוד משקל, אך הוא יכול להיות גם א-תסמיני, או חלקי כאשר יש די ACTH לשמור על רמות קורטיזול לפעילות יום-יומית, אם כי לא בתקופות של עקה או מחלה. מטופלים עם רמות קורטיזול נמוכות (מתחת ל-80 ננומול'/ליטר) במדידה של שעה 0900, יכולים להיות מאובחנים עם חסר מוחלט של ACTH, אם כי יש צורך במבחן סטימולציה לברר את מלאי הקורטיזול במטופלים עם תוצאות ביניים של קורטיזול (רמות גבוהות מ-80 אך נמוכות מ-400 ננומול'/ליטר בשעה 0900 (Nieman ב-J Endocrinology Investigation משנת 2003).
מדד הזהב לבחינת חסר ב-ACTH מיותרת המוח, הוא מבדק של insulin tolerance. רמות קורטיזול של פחות מ-500 ננומול' ליטר לאחר סטימולציה, מצביעות על אי יכולת להגיב בצורה נאותה לעקה, ויש אז לשקול מתן חלופי של הידרוקורטיזון.
יחד עם זאת, בדיקת insulin tolerance אסורה לביצוע במטופלים עם מחלת לב איסכמית, או באלה עם אפילפסיה ( Maghnie וחב' ב-European Journal of Endocrinology משנת 2005, ו-Chitale וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2013).
מבחן short Synachten עלול להיות פחות רגיש במספר מצבים עד כדי קבלת תוצאות שליליות כזובות, בפרט כאשר הנזק ליותרת המוח מתרחש פחות מ-6 שבועות לפני ביצוע בדיקה זו. יש להיזהר במיוחד במטופלים בעלי היסטוריה של אסתמה ואנפילקסיס.
בדיקות אחרות לגילוי הסטאטוס של ACTH כוללות glucagon stimulation test , ומדידת corticotropin-releasing hormone (על פי Crowley וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2014).
חסר של TSH:
חסר זה גורם להיפו-תירואידיזם מרכזי המאופיין על ידי חסר של זפק, ותסמינים פחות חמורים. היפו-תירואידיזם מרכזי כמעט תמיד מופיע במקביל לחסרים בהורמונים אחרים שמקורם ביותרת המוח, ולכן קשה להגדיר את הפנוטיפ (Persani ב- Journal of Clinical Endocrinology & Metabolismמשנת 2012).
כדי להגיע לאבחון יש צורך למדוד את רמות TSH בנסיוב כמו גם את רמת תירוקסין חופשי. רמה נמוכה של תירוקסין ורמה נמוכה או נורמלית של TSH, יש בהם כדי לאשר אבחון של HP בהיעדר מחלה לא-תירואידלית.
מודלים של אינדקסים אינדיבידואליים של TSH ושל תירוקסין עשויים להואיל, אם כי התועלת הקלינית אינה ודאית (Jostel וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2009).
חסר של prolactin:
היפו-פרולקטינמיה מונעת הפרשת חלב בנשים. היפו-פרולקטינמיה חריפה (רמות פרולקטין בנסיוב הנמוכות מ-100 פיקומול'/ליטר) נדירה, אך הומלצה לשמש סמן אמין ל-HP חריף (Mukherjee וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2003), שכרוך באופן בלתי-תלוי רמות נמוכות של IGF-1 בנסיוב.
חסר של ADH:
התרחיש הקלאסי של סוכרת תפלה, בגלל חסר בהורמון האנטי-דיאבטי הוא ריבוי שתן (מעל 3 ליטר ביום), מלווה בתחושת צימאון קשה. יש לקבוע שה-polyuria או השתן המרובה הוא היפּוטוני לצורך האבחון של HP. לא קיים כל מדד זהב שיכול לכרוך ריבוי שתן עם) HP על פי Fenske ו-Alllolio ב-J Clin Endocrinol Metabol משנת 2012).
אחת הבדיקות שאמורה לבחון את חסר ההורמון ADH היא בדיקת השריית צימאון בנבדק (water deprivation test) ) אלא שזו אלא שבדיקה זו הוכיחה עצמה רק ב-70% מהנבדקים (Fenske וחב' באותו כתב עת משנת 2011).
בדיקת אסמולליות של השתן עם תוצאה מעל 300mOsm/kg לאחר מניעת שתייה, שוללת אפשרות של סוכרת תפלה. לעומת זאת, אוסמולליות בשתן מתחת 300mOsm/kg במהלך מניעת שתיית מים, ותגובה עוקבת ל-arginine vasopressin (להלןAVP ) מרמזת לסוכרת תפלה מרכזית.
השימוש בבדיקת סטימולציה עם 3% saline ומדידת ריכוז AVP הן חלופות אפשריות אם כי מוגבלות בשל קשיים במדידה מדויקת של AVP (Morgenthaler וחב' ב-Clinical Chemistery משנת 2006, ו-Robertson וחב' ב-Journal of Clinical Investigation משנת 1973), ואי הוודאות באשר לתחום הנורמלי של AVP ביחס לאוסמולליות בפלזמה.
Copeptin שהוא המקטע ה-C טרמינלי של,AVP הוא סמן יציב של ריכוזי,AVP והשילוב של בדיקת מניעת מים עם אתגור של תמיסת saline היפרטונית תוך מדידת ריכוז copeptin סיפק לאחרונה אבחון מדויק של סוכרת תפלה ב-96% מהנבדקים עם מתן מוגבר של שתן וצימאון נלווה (Timper וחב' ב-Journal of zclinical Endocrinology & Metabolism משנת 2015).
במטופלים תסמיניים עם סיבה ברורה להופעת סוכרת תפלה, ניסוי תרפויטי של מתן desmopressin עשוי להיות כדאי. קשה יותר לאבחן ולהתנהל מול מטופלים עם תחושות צמא משתנות. סוכרת תפלה אדיפסית, דהיינו ללא תחושת צימאון, היא תופעה נדירה, אך עם אפשרות מוגברת משמעותית לתחלואה ולתמותה.
תחושת צימאון חייבת להיבחן בכל המקרים של נבדקים עם תסמינים של סוכרת תפלה מרכזית (Cuesta וחב' ב-Quarterly Journal of Medicine משנת 2015, ו-Eisenberg ו-Frohman ב-Endocrinology Practice משנת 2016).
נמשיך ונדון בתת פעילות של בלוטת יותרת המוח במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
23/01/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
