פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
לקריאת חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א' לחץ כאן
חסר שלACTH :
רוב המטופלים עם אי-ספיקה שניונית של האדרנל, חווים גם חסכים של הורמונים נוספים של יותרת המוח (Clayton ו-Shalet ב-Journal of Pediatrics משנת 1991).
טיפול במקרים של חסר קורטיזול ניתן על ידי צרכים אינדיבידואליים של רמת החסר, ובהתאם נקבע המינון של קורטיזול למנוע מצב משברי של חסר קורטיזול.
המטרה של טיפול משלים של קורטיזול, להשיג במינון של תכשיר זה רמה פיזיולוגית יומית שתחקה את הפרופיל הצירקאדיאני היומי של רמת קורטיזול בנסיוב. הידרוקורטיזון או קורטיזון אצטט הם שני התכשירים המקובלים ביותר בטיפול המשלים האמור (Forss וחב' ב-BMC Endocrinological Disorders משנת 2012).
המינון הממוצע המומלץ של הידרוקורטיזון צריך להיות נמוך מ-30 מיליגרם (Besser ו-Jeffcoate ב-British Medical Journal משנת 1976) על בסיס ממצאים המצביעים על קצב יצירת קורטיזול של 15.5-19 מיליגרם ביום באנשים בריאים (Kraan וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & metabolism משנת 1998), וכן על בסיס של הסיכון המטבולי במטופלים עם תת-פעילות של יותרת המוח שטופלו עם הידרוקורטיזון במינונים הגבוהים מ-20 מיליגרם ליום (Filipsson וחב' ב- Journal of Clinical Endocrinology & metabolism משנת 2006).
במטופלים עם אי-ספיקה חלקית של קורטיזול הטיפול במינון הקונבנציונלי של הידרוקורטיזון, יגרום לחשיפה גבוהה לקורטיזול (Agha וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2004).
הערכה קלינית צריכה להתבצע, האם להתחיל בטיפול במינוני הידרוקורטיזון של 5-10 מיליגרם ליום הנמוכים מהמינונים המקובלים.
המינונים המקובלים של הידרוקורטיזון הם של 10 מיליגרם בבוקר כשהמטופל בצום, בתוספת של 5 מיליגרם בשעה 1200 בצהריים, ולרוב עם תוספת של 5 מיליגרם מאוחר יותר (בסביבות שעה 1800).
סכמת המינונים האחרונה נועדה לדמות לחשיפה הפיזיולוגית הנורמלית של קורטיזול, הגבוה יותר בשעות הבוקר ונמוך בשעות אחר הצהרים והערב. מינון הניתן מאוחר מדי בשעות היום, גורם לחשיפה גדולה יותר לקורטיזול בשעות הערב המאוחרות, מה שעלול להשפיע על השינה ולגרום לאפקט מטבולי לא רצוי (Lumia וחב' ב-nature משנת 2011, ו-Plat וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 1999).
תכשירים חדשים לטיפול באי-ספיקה של האדרנל פותחו והם מספקים פרופיל יותר פיזיולוגי של קורטיזול ולכן הם מועילים יותר בהשוואה לטיפול הקונבנציונלי עם הידרוקורטיזון (Whitaker וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2014, Oksnes וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism מאותה שנה ו-Johannsson וחב' באותו כתב עת משנת 2012).
משבר של האדרנל מתרחש כאשר הזמינות של קורטיזול פוחתת דווקא כאשר הצורך בקורטיזול מוגבר, כמו במהלך של זיהום חמור.
בעת שיש משבר אדרנלי המטופלים מפתחים חום, כאבי בטן, בחילות והקאות, שלשולים, לחץ-דם נמוך, ובדיעבד כשל צירקולטורי שעלול אף להסתיים במוות אלא אם כן ניתן טיפול דחוף בעירוי של קורטיזול ו-saline.
גורמים מחמירים נוספים המביאים למשבר אדרנלי הם גסטרואנטריטיס, זיהומים נוספים ואפילו עקה נפשית (Hahner וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2015).
לפיכך, על מנת למנוע את משבר האדרנל יש להכפיל או אף לשלש את המינון היומי של הידרוקורטיזון, אך כאן חשוב שיקולו של הרופא המטפל להתאים את מנת הידרוקורטיזון העודפת בכל מקרה לגופו, על מנת למנוע חשיפת-יתר לקורטיזול. במטופלים עם תת פעילות של יותרת המוח, הסובלים מחסר קשה בהורמון הגדילה שאינו מטופל, מוצאים פעילות מוגברת של 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 ברקמות שומניות, מה שמגביר חשיפה
מקומית לקורטיזול (Swords וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2003, ו-Weaver וחב' באותו כתב עת משנת 1994).
לכן, כאשר מתחילים בטיפול משלים עם הורמון הגדילה, מופחתת החשיפה של הרקמה המקומית לקורטיזול, מה שעלול להתבטא במטופלים מסוימים בחסר מובהק של קורטיזול (Giavoli וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2004).
כדי להימנע ממצב זה יד להעלות את המינון של הידרוקורטיזון כאשר מתחילים במטופלים אלה טיפול עם הורמון גדילה.
חסר ב-ACTH מוביל לחסר של אנדרוגנים, כולל חסר ב- dehydroepiandrosterone (להלן DHEA) (Miller וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2001). רמת ההורמון DHEA בדם היא הגבוהה ביותר מבין ההורמונים הסטרואידים.
הוא מיוצר בבלוטות האדרנל, בבלוטות המין ובמוח (בכמות של 10-15 מיליגרם מדי יום) שם הוא משמש בעיקר כתוצר ביניים מטבולי בתהליכי הביו-סינתזה של הורמוני המין, אסטרוגנים ואנדרוגנים. מחקרים על מתן משלים של DHEA בוצעו בנשים עם אי-ספיקה שניונית של האדרנל, וברובם נמצאה השפעה חיובית על הרווחה הגופנית, הנפשית והחברתית וכן על המיניות שלהן (Arit וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1999, ו-Johannsson וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2002).
טיפול משלים עם DHEA עשוי להיות בעל יתרונות גם בגברים (Brooke וחב' בכתב העת האחרון משנת 2006).
מינון של 20-50 מיליגרם DHEA מקובל בנשים עם תת פעילות של יותרת המוח ורמות נמוכות בנסיוב שלDHEA , המדווחות על ירידה בתחושות של wellbeing כמו גם על ירידה בליבידו, מה שגם עשוי להפחית את הצורך בטיפול עם הורמון גדילה (Brooke וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2006). תופעות לוואי של טיפול זה הן הזעה מוגברת, חטטת ( (acne) ושיעור יתר.
חסר ב-:TSH
במטופלים עם היפו-תירואידיזם מרכזי, קשה יותר להגדיר את החסר ב-TSH בהשוואה לאלה עם היפו-תירואידיזם ראשוני, בהם שיעור העלייה ברמת TSH כרוך בחומרת אי-הספיקה של התירואיד. לפיכך, יש להקפיד על המינון ההתחלתי ועל המשך הטיפול עם L-thyroxine בעיקר במטופלים קשישים, ובאלה עם מחלה איסכמית ידועה של הלב.
טיפול משלים עם הורמון גדילה מגביר את ההפיכה של thyroxine (להלן (T4 ל-triiodothyronine (להלן(T3 (Jorgensen וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 1989).
לכן, ניטור זהיר של תפקוד התירואיד מתחייב במהלך מתן משלים של הורמון גדילה, כיוון שהטיפול האחרון יכול למסך היפו-תירואידיזם מרכזי, או להצביע על צורך בשינויים במינון של T4.
מציאת המינון המתאים בטיפול משלים עם T4 במקרים של היפו-תירואידיזם מרכזי, מבוססת על מדידה של T4 חופשי בנסיוב לפני שמתחילים בנטילה יומית של T4. מומלץ שרמת T4 תהיה בחלק העליון של תחום הנורמה (Carrozza וחב' ב-Pharmacotherapy משנת 1999, Slawik וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2007, Alexopoulou וחב' ב-European Journal of Endocrinology משנת 2004, ו-Shimon וחב' ב-Thyroid משנת 2002).
המלצה זו מבוססת על שני מחקרים גדולים שבוצעו במבוגרים עם תת-פעילות של יותרת המוח עם גורמי סיכון לתרחיש קרדיו-מטבולי עם רמת T4 בתחום הנורמה הנמוך, בהם חל שיפור ב-BMI כמו גם ברמת LDL (Filipsson וחב' ב-Pituitary משנת 2012, ו-Klose וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2013).
תוצאות ממחקרים פרוספקטיביים נוספים ממליצים שהמינון של T4 כטיפול משלים במבוגרים יהיה 1.6 מיקרוגרם/ק"ג משקל גוף ליום, או מינון של 1.1-1.4 מיקרוגרם/ ק"ג משקל גוף במטופלים בני 60 שנה ומעלה, ו-1.47-1.7 מיקרוגרם/ק"ג משקל גוף במטופלים צעירים מגיל 60 שנה (Ferretti וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 1999).
חסר בגונדוטרופינים:
נטילה פומית של אסטרוגן בתוספת פרוגסטין, בחיקוי של המחזור החודשי הנורמלי, הוא הטיפול השכיח ביותר בנשים עם תת פעילות של יותרת המוח. נשים צעירות יותר זקוקות למינוני אסטרוגן גבוהים יותר, ואילו נשים המתקרבות לגיל המעבר זקוקות למינוני אסטרוגן ופרוגסטין נמוכים יותר.
לאחר גיל 50 שנה שהוא גיל המעבר הממוצע מפסיקים בדרך כלל את הטיפול באסטרוגן. מתן פומי של אסטרוגן בניגוד להזרקה תת-עורית, הוא בעל השפעה קלינית משמעותית על המטבוליזם של ליפידים, על גורמי קרישה, על דלקות סיסטמיות ועל גלובולינים שונים בצירקולציה הקושרים הורמונים (Leung וחב' ב-Endocrinology Review משנת 2004).
נטילה פומית של אסטרוגן ומעברו בכבד, גורמת לדיכוי של תגובת IGF-1 להורמון הגדילה, ועשויה גם להחליש תגובות מטבוליות אחרות להורמון גדילה.
ביוץ והגברת הפריון עשויים להיות מושגים בנשים עם תת פעילות של יותרת המוח על ידי טיפול בגונדוטרופינים, עד כדי השגת הריון ולידת תינוקות בריאים, בחלק מהנשים המטופלות (Wiren וחב' ב-Clinical Endocrinology משנת 2002, ו-Vila וןחב' ב-Fetility & Sterility משנת 2015).
עבור גברים עם תת פעילות של יותרת המוח, טיפול בטסטוסטרון יכול להינתן פומית, או בזריקה לשריר או בהזרקה תת-עורית. בגברים, הפורמולציות הפומיות הן לרוב פחות יעילות והן עלולות להיות טוקסיות לכבד, בהשוואה נתינת הטיפול בשתי צורות ההזרקה. לפני התחלת הטיפול המשלים בטסטוסטרון, יש להיבדק לשלילת סרטן הערמונית, ולשלילת מצבים כגון פוליציטמיה והפרעת נשימה בשינה.
ספרמטוגנזה עשויה להיות מושרית בגברים עם תת פעילות של יותרת המוח, על ידי טיפול ב-chorionic gonadotropin שהשפעתו דומה לזו של ההורמון LH בהשפעה על האשכים ליצירה מוגברת של תאי זרע.
בדומה ניתן לטפל גם עם FSH להשגת המטרה האמורה (Depebbusch וחב' ב-European Journal of Endocrinology משנת 2002), אך טיפולים אלה עלולים להימשך חודשים ולעתים אף 2-3 שנים. אשכים קטנים בתחילת הטיפול מהווים מנבא שלילי להצלחתו (Liu וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2009).
להלן פירוט של סימנים ותסמינים המרמזים על חסר אנדרוגנים בגברים:
סימנים ותסמינים יותר ספציפיים:
א) עיכוב או התפתחות מינית בלתי שלמה (מה שידוע כ-eunuchoidism).
ב) ירידה ביצר המיני (libido) או בפעילות המינית.
ג) ירידה בזקפה ספונטנית.
ד) גינקומסטיה (או צמיחת רקמת שדיים בגברים).
ה) איבוד שיער מתחת לבית השחי או באזור המבושים, או ירידה בשעירות הפנים.
ו) הסמקות חמות או הזעת יתר.
ז) איבוד גובה, ירידה בצפיפות העצם ונטייה לשברי עצם בטראומות קלות.
ח) פריון נמוך, או ספירה נמוכה ביותר של תאי זרע.
ט) נפח מופחת של האשכים (מתחת ל-5 מ"ל, כאשר נפח האשך הנורמלי כ-15 מ"ל), או אשכים מצומקים.
סימנים או תסמינים פחות ספציפיים:
א) אנרגיה מופחתת, מוטיבציה מופחתת, יוזמתיות וביטחון עצמי מופחתים.
ב) תחושת עצב, דיכאוניות או דיסתימיה (מצב רוח ירוד).
ג) ירידה בכושר הריכוז ובזיכרון.
ד) הפרעות שינה או דווקא נטייה מוגברת לישון.
ה) אנמיה קלה (נורמוציטית ונורמוכרומית).
ו) ירידה במסת השרירים ובעוצמה.
ז) מסת שומן מוגברת או עלייה ב-BMI.
ח) ירידה בכושר העבודה.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
30-01-2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
