חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תת-פעילות של בלוטת התריס (hypothyroidism) במבוגרים, אחד המפגעים הכרוניים הנפוצים ביותר בעולם המערבי

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


מצב של תת-תריסיות (hypothyroidism) הוא לבטח אחד המפגעים הכרוניים הנפוצים ביותר בעולם המערבי, אם כי לעתים במצבים קלים יותר של תת-תריסיות תת-קלינית, מצב זה או שאינו מאובחן כיאות, או שהוא מתפרש בשוגג כמחלה או מפגע קליני שונה לחלוטין.


 


כאמור, באוכלוסיות שונות השכיחות של תת-תריסיות משתנה: יש המעריכים שבארה”ב כ-3% מכלל האוכלוסייה לוקים בה, כאשר בבריטניה לדוגמה, מדי שנה 0.35% מבין הנשים יאובחנו שם עם תת-תריסיות ראשונית, ואילו אחוז המקרים החדשים המאובחנים שם מדי שנה בקרב הגברים עומד על 0.06% בלבד.


אם מתייחסים למספר המִרשָמים לתרופה המקובלת לטיפול בתת-תריסיות, ומדובר בטבליות 50 או 100 מיקרוגרם L-thyroxine אוlevothyroxine   (המוּכרת בישראל כ-Eltroxin), שהונפקו בשנת 2006 באנגליה בלבד, הוא מסתכם ב-12 מיליון מרשמים, וההערכה היא ש-1.6 מיליוני אנגלים נוטלים תרופה זו כטיפול מתמשך, מספר המהווה אכן 3% מהאוכלוסייה. למרות שהטיפול בתת-תריסיות נחשב פשוט יחסית, מתברר מסקרים בקרב נוטלי L-thyroxine, שכמעט במחצית מהמקרים, הטופלים מקבלים את התרופה במינון גבוה יתר על מידה, או נמוך מדי. זאת ועוד, מחקר שהתפרסם בשנת 2002 ב-Clinical Endocrinology מצביע על כך שגם חלק מהמטופלים המאובחנים עם תת-תריסיות ומטופלים במינונים אופטימאליים של התרופה, ממשיכים להתלונן על כך ש”אינם חשים בטוב”.


 


מהם הגורמים או הסיבות למצב של תת-תריסיות?


כצפוי, יש סיבות לא מעטות העלולות להשפיע על בלוטת התריס באופן שזו תייצר פחות את הורמוני הבלוטה.


הסיבה השכיחה ביותר היא מחלת השימוֹטוֹ, שהיא מפגע אוטואימוני בו נוגדים פוגעים בבלוטה כתוצאה מזיהוי שגוי של אנטיגן בתאי הבלוטה כאנטיגן זר.


ב-Hashimoto thyroiditis בלוטת התריס גדלה עד כדי הופעת זפק (goiter) אך גם עלולה לגרום לאטרופיה של הבלוטה, כלומר אזורי בלוטה הנהרסים בהדרגה.


לעתים טיפול ביוד רדיואקטיבי הניתן לאלה עם שאת ממאירה או אחרת של בלוטת התריס, יכול לגרום לתת-פעילות שלה.


לעתים פחות שכיחות תת-תריסיות תיגרם על ידי תרופות שונות דוגמת carbimazole או methimazole המעכבים חמצון וקישור יוד לגליקופרואין תירוגלובולין כשלב ביצירת ההורמון T4.


שתי תרופות אלה כמו גם התרופה propylthiouracil הן חלק מהטיפול באנשים עם פעילות-יתר של בלוטת התריס (hyper-thyroidism), ומינון יתר שלהם, או טיפול ממושך עלול לעתים כצפוי לדכא יתר על המידה את פעילותה.


תרופות נוספות העלולות לגרום לתת-תריסיות הןamiodarone  הידועה כפרוקור, ליתיום, טיפול באינטרפרון, ב-rifampicin או בתכשיר לטיפול בסרטן הכליה, sunitinib.


 


יש לעתים נדירות יותר תת-תריסיות משנית לבעיה של יותרת המוח או ההיפופיזה, שאינה מפרישה די TSH האמור לעודד את בלוטת התריס ליצר את הורמוניה, או אף בבעיה של ההיפותלמוס שאינו מפריש די TRH  או thyrotropin-releasing hormone, שהוא ההורמון המשפיע על בלוטת יותרת המוח לייצר TSH.


באזורי עולם שונים, מי השתייה אינם מכילים די יוד, מה שעלול כמובן להפחית את יצור הורמוני הבלוטה.


לעתים תת-תריסיות עלולה להופיע בנשים במהלך השנה הראשונה שלאחר לידה: תופעה זו הידועה כ-postpartum thyroiditis מתבטאת ב-5% מהנשים לאחר הלידה, בהן באופן אופייני מייד לאחר הלידה מופיעה דווקא פעילות יתר של הבלוטה, ואז או שהבלוטה חוזרת לנורמה או שהיא אפילו עוברת לקיצוניות האחרת של תת-תריסיות. ב-4 מתוך 5 נשים כאלה המצב חוזר לתקנו עם הזמן, אם כי באחת מתוך 5 נשים כאלה, התת-תריסיות תהפוך קבועה.


יש עוד מצב מעניין הידוע כתרחיש Wolff-Chaikoff. זהו מצב בו אלה עם פעילות יתר של בלוטת התריס מטופלים בעודף של יוד, שהוא למעשה מהווה מצע (סובסטרט) לפעילות הורמוני בלוטת תריס, ועודף ניכר של יוד דווקא מדכא את פעילות הבלוטה.   


 


מצב נוסף שהוא מוּלד הוא תת-תריסיות כתוצאה מפגם בתפקוד הבלוטה המתגלה בבדיקות סקר כבר בלידה, המתאפיין ברמות נמוכות של ההורמון T4. מצב זה מתגלה בממוצע באחד מתוך 4,500 יילודים, במרכז לגילוי מומים מולדים אצלנו בתל-השומר, באופן שרמת ההורמון T4 נמוכה מהתקן. במצב זה מזדרזים לטפל בתינוק כבר מגיל 10-14 יום לחייו בטירוקסין, וטיפול זה נמשך זמן רב, שאם לא כן תיגרם לילד פגיעה בהתפתחות המוח, עד כדי פיגור.


 


מהם המאפיינים של תת-תריסיות?


הגורם העיקרי לתת-תריסיות (מחלת השימוטו) משפיע באופן מאוד הדרגתי על תפקוד הבלוטה, וכך התסמינים עלולים להיות מטעים ומעט סמויים, שכן הם מתפתחים במשך שנים, בניגוד לתסמינים של פעילות-יתר של בלוטת התריס שהם חריפים בהרבה.


מגוון התסמינים האפשרי רחב ביותר, החל מעייפות, או נטייה קלה לשכחה, לעתים צרידות ודיבור אטי, עפעפיים שמוטות, השער מתדלדל, ואופיינית נשירת קצות הגבות. העור חיוור או יבש עם נפיחויות בפנים בעיקר סביב העיניים. מתפתחת לעתים אי-סבילות לקור.


בקשישים יותר מתפתח בלבול, הבעת פנים אטומה, לעתים עצירות וכן עלייה בכולסטרול ובמשקל. התכווצויות שרירים אופייניות, לעתים נטייה של ציפורניים להישבר. לא מעטים מבין אלה עם תת-תריסיות חשים בתסמיני המנהרה הקרפּלית, עם תחושות עקצוץ או כאב בכפות הידיים.


לעתים מתפתחות בצקות בחלק הרגלים התחתון. יש המפתחים bradycardia או קצב לב אטי, לעתים נגרמת אנמיה, טמפרטורת גוף נמוכה, ואי-ספיקת לב. בנשים עם תת-תריסיות עלולה להופיע אי-סדירות של המחזור החודשי. במצבים קיצוניים הלוקים בתת-תריסיות הופכים מבולבלים, מופיעה בהם קהות-חושים, פרכוסים, עד כדי התדרדרות לתרדמת (מיקסדמה קומה, myxoedema coma).


תת-תריסיות מולדת המופיעה כבר בלידה, אך לא אובחנה או טופלה כראוי במתן טירוקסין, הוגדרה פעם כקרֶטיניזם (cretinism) והתאפיינה בקומה נמוכה ופיגור שכלי, אך זו למעשה תופעה שהצטמצמה ביותר שכן במדינות מודרניות נעשית סריקה של כל היילודים לתת-תריסיות, מייד בהיוולדם.


 


כיצד מאבחנים תת-תריסיות?


אבחון מצב ראשוני של תת-תריסיות, נעשה כאשר הגברה של ריכוז האנזים TSH או thyroid stimulating hormone מעל לסף הנורמה העליון של אנזים זה המיוצר בבלוטת ההיפּופיזה (יותרת המוח), שכן ריכוזים של TSH מעידים על כך שבלוטת התריס (תירואיד) אינה מייצרת מספיק את הורמון התירואיד טירוקסין (T4), וכמויות קטנות יותר של ההורמון T3 או triiodothyronine, הנוצר כידוע מהטירוקסין המשמש לו pro-hormone.


במבוגרים עם תת-תריסיות, רמות TSH גבוהות בדרך כלל מ-10mU/L, ואילו רמת הטירוקסין החופשי והקשור נמוכה מערכי הנורמה שלה. 


ברוב המעבדות בארה”ב תחום הריכוזים הנורמאלי של TSH הוא בין  0.5 עד 5.5 , ובשנת 2003 אף עודכן תחום זה כלפי מטה, 0.3 עד .mU/L 3.0. אך כדי להגיע לאבחנה מדויקת יותר של תת-תריסיות יש כאמור למדוד גם את רמת T4 החופשי או גם הקשור בדם.


יש מבוגרים עם תת-תריסיות פחות חמורה, בהם רמת ה-TSH אמנם מוגברת, אך רמת הטירוקסין מצויה בתחום הנורמאלי שלה. זהו בדרך ממצב של תת-תריסיות תת-קלינית, ובנבדקים רבים מצב זה מבטא פעילות קלה בלבד של תפקוד לקוי של הבלוטה.


 


מהם תחומי הנורמה של שני הורמוני התירואיד?


סך רמת T4  או total T4, נע בין 4.5 ל-12.5 מיקרוגרם לדציליטר. כאשר מדידת TSH גבוהה ו-T4 נמוכה, הדבר מעיד על תת-תריסיות. כאשר רמת TSH נמוכה, וגם רמת ההורמון T4 מתקבלת נמוכה, הרופא עלול לחשוד בבעיה של בלוטת ההיפופיזה המוחית. ומה לגבי תירוקסין חופשי (free T4) ? תחום הריכוזים הנורמאלי שלו בדם הוא 0.7-2.0 מיקרוגרם לדציליטר, וכאשר רמתו בדם נמוכה מ-0.7 מיקרוגרם לדציליטר, יש כמובן חשד לתת-תריסיות. כאשר מתייחסים ל-T3, התחום הנורמאלי של סך-הורמון זה (total T3) הוא 80 עד 220 ננוגרם לדציליטר, כך שתוצאה הנמוכה מ-80 יכולה לרמוז לתת-תריסיות. יחד עם זאת ראוי לציין שרמת


T3 היא בדרך כלל נורמאלית גם בתת-תריסיות חמורה, ולכן לא נוהגים להשתמש במדד זה להערכת מצב זה של בלוטת התריס.


 


T3 או טרי-יודו-טירונין, הוא הורמון הנע בדם כאשר כמעט כולו (99.5%) קשור לחלבונים נשאים, שהחשוב בהם הוא TBG או thyroxine binding protein. אך רק החלק החופשי של T3 פעיל ביולוגית.


בתפקוד נורמאלי של בלוטת התריס, רמת T3  בדם נשארת קבועה בקירוב, ולכן מדידת רמת T3 חופשי בדם, מבטאת טוב יותר את הסטאטוס של רמת סך-T3. יחד עם זאת יש לציין שכיוון שרק 0.5% של סך ה-T3 מופיע כהורמון חופשי, תום הריכוזים הנורמאלי של T3  חופשי הוא 0.23-0.57 ננוגרם לדציליטר.


כאשר רמת  T3 חופשי נמוכה מ-0.23 ננוגרם לדציליטר, זו עלולה להיות ראייה לתת-תריסיות.


נציין שבנשים הרות , או אלה הנוטלות גלולות למניעת הריון או בכל טיפול אחר באסטרוגנים, עולה בדם רמת סך-T3, אך אין שינוי ברמת T3 חופשי. יש גם לקחת בחשבון, שבמשך היממה חלות תנודות מחזוריות ברמת ההפרשה של TSH, כאשר בשעה 1400 יש שפל יחסי ברמת ההורמון, והיא עולה בשעות החשיכה של הערב.


 


מהו הטיפול המקובל בתת-תריסיות?


כאמור, levothyroxine או L-T4, הידוע גם בשמות המותג Unithroid, Levoxyl, Levothroid, Synthroid, ובארץ מוכר בעיקר Eltroxin, הוא הטיפול המומלץ באלה עם תת-תריסיות.


למרות שנהוג לעלות עם המינונים של תרופה זו ממינונים יומיים התחלתיים של 25-50 מיקרוגרם, נמצא במחקר הולנדי משנת 2005 ב-Archives of Internal Medicine, שלמעשה ניטור מינון הטירוקסין כלפי מעלה אינו חיוני, וברוב המטופלים ניתן להתחיל מייד במינון המקובל, פרט למטופלים מעל גיל 60 שנה או אלה עם מחלת אי-ספיקת לב.


כמובן שיש תלות בין משקל הגוף והמינון, ומקובל שטירוקסין ברמה של 1.6 מיקרוגרם לכל 1 ק”ג משקל גוף הוא סביר ויעיל.


מינון זה משמעותו שאישה במשקל 60 ק”ג אמורה לקבל 100 מיקרוגרם טירוקסין ליום, ואילו גבר במשקל 75 ק”ג, יקבל 125 מיקרוגרם ליום.


הניטור של הטיפול בטירוקסין מתבסס על מדידת רמת TSH בדם, אם כי צריך לקחת בחשבון שבאלה עם תת-תריסיות ממושכת שלא טופלה, עלול להיווצר מצב של שגשוג של תאים יוצרי TSH בחלק הקדמי של בלוטת ההיפופיזה המוחית (pituitary thyrotroph hyperplasia), וכתוצאה מכך רמת ה-TSH בדם יכולה להמשיך להיות מוגברת בין 3 ל-6 חודשים, לאחר התחלת הטיפול בטירוקסין.


למרות שבדרך כלל מספיק למדוד רמת ההורמון TSH אחת לשנה במהלך הטיפול בטירוקסין, יש מצבים בהם עשויים להיות שינויים ברמות הטירוקסין הנדרשות, בעיקר בעת הריון, או בעקבות שינויים קיצוניים במשקל הגוף.


הדרישה לטירוקסין נוטה לרדת  בגיל המתקדם, כתוצאה מפינוי נמוך יותר של טירוקסין מהגוף, וכן בשל ירידה במשקל בדרך כלל בגיל המתקדם.


 


הסיבה העיקרית לטיפול בטירוקסין, היא במקרים רבים להביא לתחושה טובה יותר של המטופל, ורצוי בדרך כלל להתאים את רמת ה-TSH במחצית התחתונה של תחום הנורמה של הורמון זה, דהינו סביב 0.4 עד 2.5 mU/L.


אם המטופל חש טוב כאשר רמת ה-TSH הנמדדת היא בחלק העליון של תחום הנורמה, אין צורך להתעקש להפחיתה בהגברת מינון הטירוקסין. אם לעומת זאת, נותרים התסמינים כגון עייפות, רדימות, או בעיות קוגניטיביות בולטות כגון שכחה או בלבול, אז סביר להגביר את ריכוז הטירוקסין היומי ב-25 מיקרוגרם, או בכל יום שני לסירוגין.


 

למרות ששנים רבות שלטה התובנה לפיה ככל שנגביר את מינון הטירוקסין תשתפר התחושה וההרגשה הטובה, מחקר גדול שהתפרסם ב-2006 ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, מזהיר שדיכוי מוגזם של TSH לרמה הנמוכה מ-0.1 mU/L, מסוכן.   

באנשים צעירים יחסית שאינם חשים טוב במינון נמוך של טירוקסין, ניתן לטפל בהורמון זה באופן שיגרום ל- TSH להגיע לרמות של 0.1 עד 0.4 mU/L.


מטה-אנליזה של מחקרים אחדים התחום זה, מצביעה על כך שרמות נמוכות מדי של TSH באנשים מעל גיל 60 שנה (0.1-0.4 mU/L), מגבירות את הסיכון לאוסטאופורוזיס.


זכור עדיין מאמרם הקלאסי של Bacharach וחבריו משנת 1994 ב--New England Journal of Medicine, לפיהם רמות נמוכות מדי של TSH, עלולות לתרום לעלייה פי-3 בסיכון לפרפור פרוזדורים.


 


חוסר היענות (compliance) של מטופלים האמורים ליטול טירוקסין מדי יום, עלול לעתים לגרום לבעיה.


יש שסרבני תרופות מפיזור נפש או מסיבה אחרת, שנוטלים טירוקסין רק ביום שלפני הביקור אצל הרופא לצורך בדיקת-דם, ומצב זה מתבטא כצפוי ברמת TSH מוגברת, אך ברמות טירוקסין חופשי תקינות או אפילו מוגברות.


הדרך המומלצת לשכנע מטופלים ליטול טירוקסין כמקובל יום-יום, הוא על ידי שמסבירים למטופל שלתרופה levo-thyroxine יש תקופת מחצית-חיים ארוכה יחסית של 7 ימים בדם, כך שגם החמצה של נטילת התרופה למשך יומיים שלושה לא תבוא לביטוי בירידה מיידית של רמת טירוקסין בדם. אך דווקא כיוון שכך, רצוי שמטופלים בטירוקסין יקפידו על נטילת התרופה באופן סדיר, ואם מסיבה כלשהי לא נטלו אותה ביום מסוים, רצוי שיטלו למחרת היום מנה כפולה, אלא אם כן המטופל סובל ממחלת אי-ספיקת לב, או מפרפור פרוזדורים.


עוד נתון שיש להדגיש הוא שיש להקפיד ליטול את תרופת הטירוקסין על קיבה ריקה, כדי למנוע ספיחתו למזון. הטיפול בדרך כלל אורכו כאורך החיים.


 


במצבים יחסית פחות שכיחים כמו רמה עיקשת גבוהה של TSH למרות נטילה יומיומית של טירוקסין, יש לשקול אפשרות של שיש עיכוב של טירוקסין על ידי נטילת תרופות אחרות בו-זמנית, ויש כמובן לשלול אפשרות של בעיית ספיגה. בין התרופות שמשפיעות על פעילות טירוקסין נמצא את התרופות המפריעים לספיגת טירוקסין כגון מלחי סידן, אלומיניום הידרוקסיד, chlestyramine וסולפט הברזל.


תרופות המגבירים את פינוי טירוקסין מהגוף הן rifampicin, phenytoin, phenobarbitone ו-carbamazepine. לגבי אפשרות של בעיות של ספיגת התרופה במעי, כדאי לשלול אפשרות של כרסת (צליאק) בה יש יצירת נוגדנים עצמיים לאנזים טרנסגלוטאמינאזה, וכן אפשרות של מחלה אוטואימונית הידועה כ-autoimmune gastritis, בה נוצרים נוגדנים עצמיים כנגד תאים פּריֶטַאליים בקיבה.


 


וכיצד נתייחס למטופל הממשיך לחוש ברע למרות שרמת ה-TSH אצלו מאוזנת ונמצאת בתחום שבין 0.1 עד 2.5 mU/L.


אבחונים אחרים, פיסיים אך גם פסיכולוגיים, ראויים להיבחן שכן חריגות מתונות של פעילות בלוטת התריס שכיחות בהחלט, והסיבה האמיתית לתחושות הלא-טובות של המטופל עדיין לא נפתרה.


אם המטופל מתלונן על כך שהוא חש עוד פחות טוב למרות שהוא נוטל טירוקסין, יש סבירות שמדובר במחלת אדיסון בה יש אי ספיקה של יותרת הכליה וייצור בלתי מספיק של קורטיקו-סטרואידים.


מצבים אוטואימוניים נוספים, במיוחד אנמיה ממארת (pernicious anemia), עלולים להתקיים במקביל של תת-תריסיות, ואנמיה זו כשלעצמה עלולה להוות הרקע לאותן תחושות בלתי ספציפיות של חולשה ועייפות.


ומה לגבי טיפול בתת-תריסיות באנשים מבוגרים יותר או אלה עם מחלת לב איסכמית? במקרים אלה כדאי להתחיל עם מינוני טירוקסין של 12.5 עד 25.0 מיקרוגרם ליום, ואת המינון הזה יש להגביר באיטיות אחת ל-3 או ל-6 שבועות, עד אשר מושגת רמה נאותה של TSH בדם.


 


שאלות פתוחות אחדות עדיין מעוררות מחלוקת בין המומחים בכל הקשור להתנהלות במקרי תת-תריסיות.


השאלה הראשונה מתייחסת לוויכוח מי אמור להיות נבדק לאפשרות של תת-תריסיות? כתב עמדה שהתפרסם בשנת 2004 ב-Annals of Internal Medicine, מצא שאין ראיות מספיקות להפוך בדיקת סקירה או סריקה באוכלוסייה הכללית של מבוגרים.


העמדה של הממסד הרפואי הבריטי היא שניתן להציע לתת קבוצות של מבוגרים הנמצאים בסיכון מוגבר לתת-תריסיות, לבצע בדיקות של תפקוד בלוטת התריס, ומדובר בקבוצות האוכלוסייה הבאות: מבוגרים הנוטלים תרופות כגון amiodarone או Procor לטיפול בהפרעות קצב הלב, נוטלי ליתיום לטיפול בהפרעה דו קוטבית (מאניה דפרסיה), נוטלי אינטרפרון, rifampicin ו-sunitinib (שם מותג Sutent) לטיפול בקרצינומה של הכליה.


אלה עם סוכרת type 1, ומחלת אדיסון אוטואימונית, אלה שעבר כריתה חלקית של בלוטת המגן ואלה שטופלו ביוד רדיואקטיבי או בהקרנות לצוואר כטיפול המשך או מונע במקרים של סרטן בלוטת התריס, כל אלה יומלצו לבצע בדיקות דם למדידת תפקוד הבלוטה.


 


סוגיה טיפולית אחרת הנתונה במחלוקת היא האם כדאי לטפל בתת-תריסיות בטיפול משולב של שני הורמוני הבלוטה, טירוקסין (T4) וטרי-יודו-טירונין (T3). מחקר עדכני ביותר שהתפרסם בשנת 2008 ב-JAMA, הראה שניתן להגיע במטופלים שעברו כריתה מלאה של בלוטת התריס לרמות תקינות של ההורמון הפעיל T3, על ידי טיפול ב-T4  בלבד, ללא צורך בטיפול ב-T3.


גם מטה-אנליזה שבחנה 11 מחקרים שכללו בסך הכול למעלה מ-1000 מטופלים, ואשר התפרסמה בשנת 2006, לא מצאה כל יתרון בטיפול משולב בשני הורמונים אלה.


אחת הבעיות הכרוכות בטיפול ב-T3  קשורה לתקופת מחצית החיים הקצרה של הורמון זה בדם, ולכן כאשר נותנים הורמון זה לבד ואף במשולב עם טירוקסין, יש שינויים מהותיים ברמת ה-T3 לאורך שעות היממה.


בעיה נוספת בניסיון לבחון את יעילות הטיפול המשולב בשני ההורמונים, היא שאין כיום כל תערובת של שניהם במארז של טבלית או כמוסה, המכילהT4  ו-T3 בכמויות היחסיות “הפיסיולוגיות” של שני הורמונים אלה. לאחרונה החלו משווקים בארה”ב תמצית של בלוטת התריס ממקור חזיר, בשם המותג Armour thyroid , המכילה תערובת של שני ההורמונים: מחירה יקר בהרבה ממחיר טירוקסין בלבד ועד כה לא נעשו ניסויים קליניים להשוות בין יעילותם של שני הטיפולים.


 


בברכה,פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים