פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
אסטרוגנים הם בעלי השפעה נוירו-הגנתית במוח, ואת ההפחתה באסטרוגן האנדוגני לאחר חידלון הווסת מגביר את סיכונן של נשים ללקות במחלת אלצהיימר, במחלה צרברו-וסקולרית, או בשניהם.
יחד עם זאת קיים ויכוח האם טיפול בתכשיר עוקף אסטרוגן עם או ללא פרוגסטין, הוא אמנם בעל השפעה נוירו-פרוטקטיבית או שמא הוא דווקא עלול להגביר את הסיכון לאלצהיימר או למחלות שיטיון אחרות.
המחקר על תרפיה הורמונלית נמשך כבר עשרות שנים, אך תוצאותיו לא היו חד-ערכיים, זאת על פי Yuko Hara המומחית לשיטיונות. לפיו, התחלת תרפיה הורמונלית שנים רבות לאחר חידלון הווסת, עלול להזיק לתפקוד הקוגניטיבי ולהגביר את הסיכון לשיטיון.
מה שפחות ברור קשור להשפעה של טיפול הורמונלי המתחיל מיד לאחר חידלון הווסת, שעשוי להיות חיובי, שלילי או חסר השפעה כלשהי על התפקוד הקוגניטיבי. האם מדובר בחלון זמנים קריטי?
בכינוס הבינלאומי על תזונה ברפואה שנערך ב-15 באוגוסט 2024 בוושינגטון DCהרצתה Amani Meaidi ממכון הסרטן בקופנהאגן על הסכנה המוגברת הקשורה בשיטיון הנגרם מטיפול הורמונלי. טיפול זה עשוי להקל בנשים בגיל המעבר בהקשר לגלי החום מהם הו סובלות, אך טיפול זה עלול להגביר את סכנת השיטיון.
מחקרים מוקדמים הציעו שטיפול עם אסטרוגנים אמור להפחית או לפחות לדחות את הסיכון של אלצהיימר, למרות שאין בו לשפר תסמינים של אלצהיימר שכבר קיים.
אך כעבור זמן, מחקר Cache County מצא שצריכה מוקדמת של אסטרוגנים הייתה כרוכה בהפחתת הסיכון של אלצהיימר, אך זאת רק בנשים בהן הטיפול באסטרוגנים החל 10 שנים לפני הופעת המחלה, דהיינו בתחילת גיל המעבר, בניגוד להתחלה מאוחרת של טיפול בהורמונים.
כך התחיל המושג "חלון הזמנים".
בשנת 2003, חלק מהמחקר הקשור בבריאות האישה, שכלל למעלה מ-4,000 נשים בגיל הגבוה מ-65 שנה, מצא סיכון מוגבר לשיטיון כתוצאה מצריכת הורמונים בהשוואה לפלצבו. למרות שהגיל הממוצע של נשים במחקר זה היה 63 שנה, בערך חמישית של המדגם, היו בנות 75 שנה ומעלה, שמשמעותו שהאחרונות היו כבר הרבה מעבר לגיל המעבר כאשר המחקר החל.
נתון זה פתח את האפשרות שטיפול הורמונלי שהחל בתחילת גיל המעבר, סיפק הגנה מפני הופעת שיטיון בגיל מאוחר יותר.
Meaidi צטטה מחקר בריטי שהשווה למעלה מ-16,000 נשים שנטלו הורמונים כנגד 8,000 נשים בקבוצת הביקורת. מחקר זה מצא שטיפול יחידני עם אסטרוגן, לא הגביר את הסיכון לפתח שיטיון, למרות שהשוואה בין טיפול באסטרוגן לעומת פרוגסטין, העלה במקצת סיכון זה לאלצהיימר עם אסטרוגן.
מאידך גיסא, קובעת Meaidi שמחקר בפינלנד השווה 85,000 נשים שקיבלו אבחון של אלצהיימר ומצא שנשים בקבוצת הביקורת בגיל דומה שלא אובחנו עם אלצהיימר.
השימוש בטיפול פומי או תוך עורי היה כרוך עם סיכון מוגבר של אלצהיימר, ללא קשר אם נשים אלו טופלו עם estradiol בלבד, או אם הן טופלו עם אסטרוגן-פרוגסטוגן באופן משולב.
על פי בעלי המחקר, הגיל של התחלת הטיפולים האמורים, לא היווה נתון קובע בהקשר של הסיכון לאלצהיימר, וטיפול אקסקלוסיבי של estradiol וגינלי לא השפיע על דרגת הסיכון להופעת אלצהיימר.
שום מחקר תצפיתי היה מסוגל לקבל את ההיסטוריה של טיפול הורמונלי מרוב המשתתפות במחקר, שחלקן היו בנות למעלה מ-80 שנה, ונתונים על טיפולים הורמונליים בגיל צעיר יותר לא היו זמינים.
האם ניתן לסמוך על ההמלצות?
החברה האמריקנית לחקר גיל המעבר, פרסמה בשנת 2017 כתבת עמדה בדבר הטיפול ההורמונלי, עם עדכון בשנת 2022, המאשר את ההמלצה של טיפול הורמונלי בצורה האופטימלית כולל מינון, פורמולציה, צורת הזרקת או מתן החומר, ומשך הטיפול.
הטיפול ההורמונלי התואם לנשים מתחת גיל 60 שנה, או בגיל במהלך 10 השנים הראשונות מתחילת חידלון הווסת.
האיגוד האמריקני של רופאי המשפחה קובע שכדי להמעיט בסיכונים של הופעת אלצהיימר יש להפחית את המינון ואת משך הטיפול במידת האפשר.
מחקר נוסף בראשו עמדה Maeidi, כלל 5,589 מקרי שיטיון שהושוו ל-55,590 נשות ביקורת שנלקחו מנתוני המועצה הרפואית בדנמרק, שהיו בנות 50-60 שנה בשנת 2000.
הגיל הממוצע של תחילת הטיפולים הורמונליים היה 52 שנה, ומשך הטיפול הממוצע היה 3.5 שנים.
נשים שעברו כריתת רחם בגלל שנכרתו בהן גם שתי השחלות, וכן בגלל שכריתת הרחם מגבירה את הסיכון לשיטיון ללא קשר לטיפול הורמונלי. לפני תאריך אבחון השיטיון, 32% מקבוצת הנשים המופלות ו-29% מהנשים בקבוצת הביקורת, טופלו הורמונלית עם אסטרוגן ופרוגסטין.
בקרב כל המטופלות הורמונלית, 66% מתוכן קיבלו את הטיפול האחרון למעלה מ-8 שנים לפני אבחון השיטיון בהן. רק 8.7%, עדיין טופלו הורמונלית בעת אבחון השיטיון.
בקרב הנשים המטופלות, בהשוואה לנשים שלא טופלו מעולם הורמונלית, הנשים המטופלות היו בסיכון מוגבר ב-24% לפתח שיטיון, כאשר טיפול הורמונלי ממושך יותר הגביר סיכון זה. נשים שטופלו הורמונלית למשך פחות משנה, היו בסיכון מוגבר ב-21% לפתח את המחלה, בעוד שאלו שטופלו למשל למעלה מ-12 שנה, נמצאו בסיכון מוגבר של 74%.
הסיכון היה זהה במטופלות עם אסטרוגן ופרוגסטין אחת ליום, לאלה שטופלו רק 10-14 יום מדי חדש. במטופלות עם פרוסטין בלבד, או שטופלו וגינלית עם אסטרוגן לא נרשמה הגברה בסיכון למחלה.
מומחה נוסף בתחום זה, Raghuram, קובע שמחקרה שלMaeidu היה מוגבל לנשים דניות בלבד, מה שמגביל את משמעותו לאוכלוסיית הנשים בכללותה. לפיו, מדובר במחקר תצפיתי שגם כן מגביל את המשמעות שלו.
גם Hara מדגישה שתסמינים חמורים של גיל המעבר כגון גלי חום, כרוכים עם פתולוגיה מוגברת של עמילואיד במוח, הקשור למחלת אלצהיימר. כך שאין לשלול אפשרות שבעיית העמילואיד רלוונטית יותר למחלה מאשר השימוש או אי השימוש בהורמונים.
Hara טוענת שטיפולים הורמונליים נושאים בחובם סיכונים נוספים, כגון תסחיפים פקקתיים ורידיים, שבץ מוחי, מחלת לב כלילית, ואפילו מספר סוגי סרטן. מספר השפעות על הבריאות הווסקולרית עלולות לתרום אף הן לשיטיון.
מאמר מערכת שנכתב על ידי Kejal Kantarei איש Mayo Clinic ו-JoAnn Manson מהרווארד, מעלה אף הוא מספר תהיות בקשר למחקר הדני. בעיקר, השיטיון המוגבר עם טיפול הורמונלי בן פחות משנה שלא זכה לדיון ראוי במחקר הדני. בעיקר מוגברוּת של הסיכון לשיטיון עם טיפול הורמונלי של פחות משנה אינו מתקבל על הדעת ביולוגית.
למעשה, קובעים כותבי מאמר המערכת, שני שליש מהנשים לוקות בקשיים קוגניטיביים סובייקטיביים במהלך הגיל של חידלון הווסת, ועלולות לחוות דעיכה זמנית מהירה קוגניטיבית.
נשים אלה צפויות להידרש לטיפול הורמונלי יותר מאשר נשים שלא חוו תסמינים אלה.
Stephanie Faubion, החוקרת הבכירה ב-Mayo Clinic, מציינת שי הרבה נתונים על נשים שמגיעות לגיל המעבר בגיל צעיר יחסית. "ברור שאם נשים אלו אינן מקבלות אסטרוגן, יש להם סיכון מוגבר של שיטיון" היא קובעת ומציעה שהכל קשור להיפותיזת מועד הכניסה לגיל המעבר.
רוב הנתונים מוצאים שאין נזק כאשר מתחילים טיפול הורמונלי מתחת לגיל 65 שנה. הסיכון ממשי יותר כאשר הטיפול ההורמונלי מתחיל מעל גיל 65 שנה.
Faubion מציינת שההנחיות מהשנים 2017 ו-2022 שמטו את תיאוריית 5 שנים ואכן במחקר בריאות האישה (WHI), הטיפול ההורמונלי חדל לאחר 5 שנים. על פיה נשים צריכות להיות מטופלות הורמונלית במינון הראוי לאורך פרק הזמן הראוי.
Faubion מוסיפה שה"ערפל המוחי" המתואר לרוב על ידי נשים בשלבי גיל המעבר אינו קשור בהכרח לשיטיון. לפיה, התלונות הקוגניטיביות הללו קשורות לשינויים ברמות הורמונים, לגלי חום, להזעות ליליות, להפרעות במצבי רוח ובהפרעות שינה. טיפול הורמונלי עשוי לסייע במקרים של תלונות קוגניטיביות בשלבי המעבר המוקדמים לגיל המעבר, למרות שניסוי אקראי מבוקר לא התבצע להוכיח זאת.
אכן, מחקר משנת 2023 שכלל כמעט 2,000 נשים בגיל הממוצע של 65 שנה, מצא שהטיפול ההורמונלי היה כרוך בדחיית בעיות זיכרון, ובהגדלת הנפח של ההיפוקמפוס ובהגדלת הקליפה האנטורינית של המוח, אם כי יתרונות אלה נמצאו רק בנשים נשאות של EPOE4 ובאלו מתוכן בהן הטיפול ההורמונלי החל מוקדם.
לסיכום קובעת Hara שגישות שונות של אורח חיים מסייעות לשמירה על בריאות אופטימלית של המוח.
היא מצטטת דיווח של ועדת Lancet על מניעת שיטיון, לפיו ישנם 14 גורמי סיכון הקשורים באורח חיים, וכאשר מתייחסים לגורמי סיכון אלה ניתן למנוע עד 45% ממקרי שיטיון בנשים.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
29/12/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
