פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
המופילְיָה (דַּמֶּמֶת) היא מחלה תורשתית עם תפקוד לקוי של מנגנון קרישת הדם, מה שעלול לגרום לדימום מסיבי אף בפציעות קלות.
במקרים נדירים המופיליה היא תוצאה של מחלה אוטואימונית, אך בעיקרון מדובר במחלה בה חסר של אחד מגורמי הקרישה, או בעיה תפקודית-מבנית של גורמי קרישה אלה גורמים למחלה. ההמופיליה הקלאסית היא המופיליה A בה חסר פקטור 8, מחלת Christmas או המופיליה B בה חסר פקטור 9, והמופיליה C עם חסר בפקטור 11.
כ-85% מכלל החולים לוקים בהמופיליה A , בעוד ש-15% מתוכם לוקים בהמופיליה B.
הגנים המקודדים לפקטורי הקרישה 8ו-9 נמצאים בתאחיזה לכרומוזום X. מה שהופך זכרים שהם בעלי כרומוזום X יחיד לבעלי סיכון גבוה בהרבה מזה של נקבות ללקות בהמופיליה A ו-B, ואכן המחלה נחשבת כמחלה כמעט מזוהה עם זכרים. המופיליה A מופיעה בערך באחת ל-5,000 לידות זכר, והמופיליהB מופיעה באחת ל-30 אלף לידות זכר.
הגן האחראי לייצור פקטור קרישה 11 ממוקם על כרומוזום 4, ועל כן כדי ללקות בהמופיליה C יש לקבל שני גנים פגומים כאשר שני ההורים צריכים להיות נשאים או חולים. המופיליה C נפוצה יחסית בקרב יהודים אשכנזים אך היא אינה חמורה כהמופיליה A או.B-
תסמינים:
חולי המופיליה סובלים בעיקר משטפי דם לתוך חלל המפרקים הגדולים) כתפיים, מרפקים, ירכיים, ברכיים, קרסוליים, אך הדימום עלול להופיע גם בשרירים, במערכת העיכול, במוח, או מתחת לעור. דימומים נשנים באותו מפרק עלולים לגרום להרס הסחוס והעצם, מה שחלול לגרום לנזקים אורתופדיים.
ההיסטוריה של המופיליה ופתרון הנגע הגנטי:
המופיליה תוארה כבר במאה ה-11, אך רק בשנת 1803 תוארה כמחלה תורשתית התוקפת זכרים על ידי הרופא John Conrad Otto מפילדלפיה.
בשנת 1886 Frederick Treves תאר ילדה עם נטייה לדימומים, כאשר לאביה הייתה נטייה דומה שהביאה למותו לאחר תאונת עבודה קלה.
בשנת 1911 תיאר הסקוטי Thomas Addis את תסמיני המחלה, והעלה את ההשערה שמדובר בפגיעה אנטומית במבנה של פרותרומבין (Addis ב- Pathology & Bacteriology משנת 1911). באותה שנהWilliam Bulloch ו-Paul Fields תיארו את ההורשה של המופיליה ונתנו רשימה של 949 משפחות שנשאו את המחלה.
לפני שנת 1900 מנגנון התחלואה בהמופיליה לא היה ברור. למלכה ויקטוריה היה בן המוליטי אחד, הנסיך ליאופולד שנולד בשנת 1853 ונפטר בגיל 30 מדימום קשה לאחר תאונה נפילה, ושתי בנות, הנסיכות אליס וביאטריס נשאיות המחלה דרכן המחלה הועברה למשפחות המלוכה האירופיות (Ingram ב-Journal of Clinical Pathology משנת 1976, ו-McKusick ב-Scientific American משנת 1965).
למרות שויקטוריה מעולם לא הבינה את תפקידה בהעברת המחלה, הקשר הגנטי של הורשת המחלה התברר ממש לקראת סוף שלטונה כמלכה.
למרות שחלק מהמשפחות הנגועות בהמופיליה נמצאו מאוחר יותר כחסרות פקטור קרישה 9, לא ברור האם ויקטוריה עצמה סבלה מחסר של פקטור 8 או 9. Bulloch בנה שושלת יוחסין של משפחת המלוכה מימי הביניים ועד שנת 1918, ומצא שנסיך גרמני במאה ה-19, שהוריו היו בני דודים, היה כנראה "המדמם המלכותי", אך אפשרות זו נשללה.
פריצת הדרך בפיענוח מחלת "הדם המקולל" (כפי שכונתה המופיליה על ידי משפחות המלוכה הנגועות) התרחשה לפני כ-15 שנה עם גילוי שרידי משפחת רומאנוב שהוצאו להורג לפני כ-100 שנים ובהם שרידי הצאר ניקולאי השני רעייתו אלככסנדרה נכדתה של המלכה ויקטוריה, ובנו אלכסיי (נינה של ויקטוריה) שהיה חולה במופיליה B וסבל קשות מהמחלה.
התנהלות הסטנדרטית העכשווית במקרים של המופיליה type A היא על ידי עירויים חוזרים של פקטור 8 או על יד הזרקה תת-עורית של נוגדן הדו-ספציפי ,emicizumab המחקה חלק מהתפקודים של פקטור 8 משופעל.
טיפולים אלה מסבים המופיליה A חמורה להמופיליה A מתונה המאופיינת על ידי דימומים ספונטניים לא שכיחים, או להמופיליה A קלה המאופיינת על ידי דימומים הנגרמים רק בעקבות תרחישים טראומטיים.
נקדיש שורות אחדות לנוגדן המואנש epicizumab (שם מותג Hemlibra) שפותח על ידי חברות Genentech ו-Chugai שאושר בנובמבר 2017 לטיפול בהמופיליה A באלה שפיתחו עמידות לטיפולים אחרים. ה-FDA נתן אישורו באפריל 2018, גם לטיפול באלה שלא פיתחו עמידות לטיפולים אחרים. Epicizumab נקשר לפקטור קרישה 9 משופעל, וכן לפקטור קרישה 10 ומסייע לשפעול פקטור קרישה 9.
זהו באופן נורמלי התפקיד של פקטור קרישה 8, החסר בחולי המופיליהA (Spreitzer ב-Österreichische Apothekerzeitung משנת 2016,ו-Shima וחב' ב-New England Journal of Medicine מאותה שנה).
בתוך ארסנל התכשירים ההולך וגדל לטיפול בהמופיליהtype A , הטיפול עם נגיף דמוי אדנו לתוכו מוחדר הגן המקודד לפקטורי קרישה 8 ו-9 נחקר בניסויים קדם-קליניים כבר 20 שנה.
ניסויים אלה בגישה של gene therapy מצטיירים כסדרה רציפה של ביצועים חוזרים ונשנים של אותה פעולה, מתוך אופטימיות שבעתיד גישה זו אכן תניב פרי, במציאת וקטורים אופטימליים בעזרתם ניתן יהיה להחדיר את הגן הנחשק לחולים (Samelson-Jones ו-George ב-Annual Review of Medicine משנת 2022).
אכן נרשמת התקדמות בטיפול על ידי gene therapy בחולי המופיליה A ו-המופיליה ,B שהגיעו כבר לשלב שלphase 3 כפי שמדווחים Mahlangu וחב' ב-New England Journal of Medicine מפברואר 2023).
חוקרים אלה, מדווחים על מעקב של שנתיים אחר הבטיחות והיעילות של הניסוי שלהם ב-phase 3 בו החדירו בעירוי לווריד של valoctocogene roxaparvovec במינון של X10136 גנומים וקטוריאליים לק"ג משקל גוף של חולה בהמופיליה A, כאשר בניסוי זה המטופלים הראו יצירה מתמשכת של פקטור קרישה 8 (על פי Ozelo וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2022).
נקדיש מספר שורות ל- valoctocogene roxaparvovec(שם מותג Roctavian) שפותח על ידי BioMarin Pharmaceutical ואושר באירופה לטיפול רפואי בחולי המופיליה A באוגוסט 2022 (Bunting וחב' ב-Molecular Therapy משנת 2018). Valoctocogene roxaparvovec היא תרפיה גנית העושה שימוש ב-adeno-associated virus 5 (להלן AAV5) המקודד לפקטור קרישה 8, ביחד עם promoter ספציפי לכבד המעודד תרגום של הגן המבוקש בהפטוציטים, אך לא בתאי אנדותל או בתאים סינוסואידליים, בהם מסונתז באופן סדיר פקטור קרישה 8 (על פי Rosen וחב' ב-Blood משנת 2020).
ה-FDA העניק ל-valoctocogene roxaparvovec מעמד של orphan drug בשנת 2016, ומעמד של breakthrough therapy בשנת 2017.
יחד עם זאת לקראת סוף אוגוסט 2020, חברת BioMarin קיבלה מכתב תגובה "כוללני" מה-FDA שציין שנדחתה האפליקציה שלה לרישיון ביולוגי שאישורה היה הופך את valoctocogene roxaparvovec לתכשיר תרפיה גנית ראשון מאז ומתמיד המאושר לטיפול במחלת דימום. אנשי ה-FDA הביעו דאגה מהבדלים בין תוצאות הניסויים ב-phaseI/II לבין תוצאות הניסויים ב-phaseIII, בעיקר בתחום משך הזמן של השפעת הטיפול, דהיינו ההשפעה המגינה מפני דימומים של valoctocogene roxaparvovec התפוגגה לאחר 12-18 חודשים.
ה-FDA המליץ ל-BioMarin להגיש מחדש דו"ח מעקב של שנתיים על הבטיחות והיעילות בכל משתתפי הניסוי.
ומה עלה בגורל תכשיר זה בחזית האירופית?
ב-23 ביוני 2022, הוועדה לבחינת תכשירים רפואיים לטיפול באדם (CHMP) של הסוכנות האירופית לתרופות(EMA) , אימצה דעה חיובית על התכשיר, והמליצה להעניק אישור שיווק מותנה ל-Roctavian לטיפול במקרי המופיליה A קשים.בסוף תהליך ממושך אושר לשימוש קליני ב- European Unionבאוגוסט 2022.
נמשיך ונדון בהמופיליה והטיפולים ההולכים ומשתכללים במחלה זו במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
26/03/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
