חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תרופות – על התגובות השליליות ואף המזיקות של תרופות

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’
בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולרית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לא
קיימת שום תרופה שהיא בטיחותית ב-100%, לכן בכל טיפול תרופתי יש לשקול את מידת
האיזון בין יתרונותיה של התרופה לבין תופעות הלוואי השליליות שלה.

כבר
בשנת 1998 פרסמו
Pirmohamed וחב’ ב-British Medical Journal סקירה תחת הכותרת Adverse Drug Reactions, וב-20 השנים שחלפו מאז, יש עליית מדרגה במודעות ובהקפדה במרשם
תרופות הן בהקשר למינון, ויותר מכך בבחינה המדוקדקת של נזק אפשרי למטופל הספציפי
על רקע נתוניו הייחודיים.  

תגובות
לוואי “חמורות” לא רצויות לתרופות הנצרכות באופן המוני הן יחסית בלתי
שכיחות:

לדוגמה,
simvastatin כנראה גורם לפגיעה קשה
ברקמת השריר (רבדומיוליזה) במטופל אחד מתוך 10,000 (
Link וחב’ ב-New England
Journal of Medicine
משנת 2008).
יחד
עם זאת, יש להניח שתופעות לוואי שליליות של תרופות, אינן מדווחות במלואן בארצות
שונות, כך שהנתונים האמיתיים של תופעות אלה גבוהים משמעותית.

באירופה,
השיעור של אשפוזים דחופים הנגרמים מתופעות לוואי של תרופות, נלמד ב-17 מחקרים,
והוא נקבע כ-0.5-12.8%, והשיעור של מאושפזים בבתי חולים המפתחים תופעות לוואי
לתרופות נע בין 1.7% ל-   50.9% (
Bouvy וחב’ ב-Drug Safety משנת 2015).

מינוח
אירופי סטנדרטי לגבי תדירות תופעות לוואי לתרופות שונות עם דוגמאות:

שכיחה
מאוד הופעת היפרגליקמיה בטיפול ב-
tacrolimus; שכיחה (1 מתוך 10 מטופלים) הופעת רעד בטיפול ב-aripiprazole; בלתי שכיחה (1 מתוך 100
מטופלים) ליפואטרופיה בטיפול ב-
insulin glargine; נדירה (1 מתוך 1,000 מטופלים) הופעת היפרפלזיה של החניכיים
בטיפול ב-
nifedipine; מאוד נדירה (1 מתוך
10,000 מטופלים) הופעת הזיות בטיפול ב-
fomoterol הנלקח בשאיפה.

נשאלת
השאלה כיצד מאושרות לשימוש תרופות שלכאורה עלולות לגרום לתופעות לוואי לא רצויות?

מתברר
שהניסויים הקדם-קליניים של תרופות הם לעתים קרובות קטנים בהיקפם וקצרים במשך מעקבם
אחר תופעות לא רצויות שעלולות להתגלות רק לאחר תקופה לא קצרה של שנים אחדות.

בעשור
האחרון חלו שיפור והתקדמות ניכרים באפשרות של מטופלים החשים על גופם בתופעות
הלוואי לדווח ישירות על תחושותיהם לאתרים ייעודיים באינטרנט: איגוד הרפואה האירופי
EMA יצר מאגר ידע בתחום
תופעות הלוואי תופעות הלוואי בשם
Eudravigilance וארגון הבריאות העולמי הוא בעל מאגר דומה בשם Vigibase המכיל כמות עצומה של
נתונים על תופעות לוואי של תרופות.

מאגרי
מידע גדולים בתחום המדובר, יאפשרו לכרוך אירועים קליניים עם מתן תרופות מרשם. כך
לדוגמה מאגר
CPRD שניתן למצוא אותו באתר www.cprd.com/Home/

שיטות
סטטיסטיות חדשות משפרות אף הן את יכולת הזיהוי של קשר בין נטילת תרופות מסוימות
לתופעות לא רצויות שהן גורמות (
Rootוחב’ ב-British Journal of Clinical Pharmacology משנת 2016). 


ניתוח סטטיסטי משופר זה מונע את הנטייה המוגזמת לעתים להדגיש את יעילותן של
תרופות, ונכשל בפירוש של תופעות הלוואי של תרופות אלו (
Hodkinson וחב’ ב-British Medical
Journal
משנת 2013, ו-Zorzela וחב’ באותו כתב עת משנת 2014).
דוגמה בולטת היא הקשר לכאורה בין תכשיר החיסון נגד שפעת הידוע כ-
Pandemrix והנטייה לנִרְדָּמוּת
(
narcolepsy) בשעות היום. הראיות לקשר
זה התחזקו על ידי מחקר פרוספקטיבי בפינלנד, שהראה שנרקולפסיה הייתה שכיחה יותר
פי-12.7 בילדים שחוסנו עם תרכיב זה, אם כי רק 1 מכל 10,000 ילדים שחוסנו אכן הגיע
למצב של נרקולפסיה.
אך למרות המספר הזעום של מקרים יצרן התכשיר הפסיק את שיווקו (
Nohynek וחב’ ב-PLos One משנת 2012).    

אם
תופעת לוואי משמעותית של תרופה מסוימת מתגלה,
FDA ו-EMA רשאים על פי דרגת החומרה
של תופעת הלוואי להפסיק את שיווקה, או להסתפק באזהרות בולטות על גבי החפיסה להזהיר
את המשתמש מפניהן. אחת הבעיות בקישור בין צריכת תרופה לבין תופעות הלוואי שלה,
נובעת מכך שברוב המקרים אלה בציבור הרחב, לא קושרים את שני אלה באופן מידי.
גם כאשר יש לכאורה קשר כזה, התסמינים הקליניים יכולים לנבוע מסיבה שאינה קשורה כלל
ועיקר לתרופה עצמה (
Vukadinović וחב’ ב-Clinical &
Pharmacological Therapy
משנת 2018). נכון להיום לא קיימים אלגוריתמים לקביעה האם תרופה
גרמה לתסמינים הלא-רצויים (
Naranjo וחב’ ב- Clinical & Pharmacological Therapy משנת 1981, Agbabiaka וחב’ ב-Drug Safety משנת 2008, ו-Mouton וחב’ ב-PLos One משנת 2017(.

מספר
התרחשויות קליניות אופייניות לצריכת תרופות. מטופלים צודקים בייחוס התופעות
הקליניות לתרופה הנלקחת אם תופעות אלה שלא היו מוכרות להם בעבר מופיעות ממש בסמוך
לתחילת הצריכה של תרופה מסוימת.
יש דוגמאות אחדות המצדיקות הערכה זו. אחת הדוגמאות היא בהופעת ישנוניות (
sleepiness) כתוצאה מצריכת התכשיר
האנטי-
H1-היסטמין המוכר כ-chlorphenamine, או בהופעת בחילה בצריכת
משכך הכאבים האופּיואידי-
oxycodone.
גם תסמונת סטיבנס ג’ונסון או
Toxic epidermal necrolysis היא תגובת עור נדירה ומסכנת חיים, שמתפתחת
בפתאומיות כתוצאה מנטילת תרופות. היא מתבטאת בהיפרדות נרחבת, מעל 30% של שטח עור,
הנגרמת עקב נמק תאים באפידרמיס.
נמצא כי הפסקה מיידית של נטילת התרופות החשודות בגרימת תסמונת סטיבנס-ג’ונסון
עשויה להקטין את התמותה.
התרופות העיקריות שגורמות לתסמונת סטיבנס-ג’ונסון הן אלופורינול (להורדת הריכוז של
חומצת שתן), תרופות נוגדות כיפיון (תרופות אנטי-קונבולסנטיות), סולפונאמידים וסוגים
מסוימים של תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידים, תרופות אנטיביוטיות מסוימות
ואחרים. 

משך
הטיפול בתרופה: אחדות מתופעות הלוואי המהוות תגובה לתרופה, ובאופן אופייני
אנפילקסיס לתרופות הניתנות לווריד, מתרחשות תוך דקות אחדות מעירוי התרופות לווריד.
תגובות אחרות כגון
Toxic epidermal necrolysis, מתפתחות כתוצאה מרגישות-יתר מתעכבת
ומופיעות אחרי שבועות או חודשים.
הסכנה לפתח שברים בלתי אופייניים בעצם הירך כתוצאה מצריכת בי-פוספונאטים גדלה עם
משך הטיפול בתכשיר זה, כאשר כל 100 ימי טיפול נוספים מגדילם את סכנת השברים ב-30%
(
Schilcher וחב’ ב-New England Journal
of Medicine
משנת 2011).
תגובות מאוחרות אחרות שבאות לביטוי חודשים או שנים לאחר הטיפול בתרופה, קשות
במיוחד לאבחון. לקחו כמעט 30 שנה עד שביססו את תפקידו של
diethylstilbesterol נמצא גורם לסרטן הנרתיק
בנשים צעירות שנטלו תרופה זו בשעת ההיריון (
Herbst וחב’ ב-New England
Journal of Medicine
.

כימותרפיה
עם תכשירי אלקילציה, שמטפלים בהם בילדים עם לימפומה הוכנסה לשגרת הרפואה בשנות
ה-60 ושפרה באופן דרמטי את הישרדותם של המטופלים, אך היא גם הגבירה את הסיכון של
ממאירויות שניוניות (
Swerdlow וחב’ ב-British Medical Journal משנת 1992).
אפילו לאחר 35 שנה מהטיפול הראשוני בתכשירי אלקילציה, כמעט מחצית מהילדים שטופלו
עם תכשירים אלה, פיתחו ממאירות שניונית (
Schaapveld וחב’ ב-New England
Journal of Medicine
משנת 2015).

רגישות
פוטנציאלית לתרופה – גיל המטופל טיפולים בעת ובעונה אחת עם תכשירים נוספים, ומחלה
קודמת שעדיין מקננת במטופל, כל אלה משפיעים על הרגישות שלו והופעת תופעות לוואי
אצלו לטיפול תרופתי עכשווי.
פגיעה בתפקוד הכליות, פגיעה בתפקודי הכבד, והשמנת-יתר בולטת, כל אלה מגבירים את
ההסתברות לתופעות לוואי לטיפול תרופתי (
Hanley וחב’ ב-Clinical
Pharmacokinetics
משנת 2010).
גם הגנטיקה של המטופל, יכולה להיות חשובה: מטופלים שחורים הם בעלי
סיכון הגדול פי-3 לפתח
angioedema כתוצאה מטיפול במעכבים של האנזים המהפך אנגיוטנסין
(
ACE), זאת בהשוואה ללבנים (McDowell וחב’ ב-British Medical
Journal
משנת 2006). תגובות אחדות כגון שיעול כתוצאה מצריכת מעכבי ACE, משפיעות על נשים יותר
מאשר על גברים (
Coulter ו-Edwards ב-British Medical Journal משנת 1987). 

כיצד
ניתן למנוע או לפחית תגובות לא רצויות לתרופות?
מרשם שָׁקוּל של תרופות – בעת מרשם תרופה יש לשקול האם התועלת
הפוטנציאלית שלה גדולה מתופעות הלוואי שלה, והאם המטופל רגיש במיוחד לתרופה.
הגברה הדרגתית של מינון התרופה, תגדיל את הסיכוי להגיע למינון ריפויי מתאים לפני
שהשפעות לוואי טוקסיות מופיעות. טיפולים בשתי תרופות במשולב, עשויים להפחית חלק
מתופעות הלוואי. לדוגמה, חומצה פולית תפחית 
את הסיכון של כשל של מח העצם במטופלים עם
methrotrexate, ואילו mesna הניתנת בשילוב עם
ציקלו-פוספמיד, או עם
ifosfamide מפחיתה את הסיכון של דימום משלפוחית השתן.
כמו כן
mesna מקטינה את הסיכון ל-cystitis העלול להיגרם על ידי
ציקלו-פוספמיד, וכן למנוע עצירוּת הנגרמת על ידי אופיואידים.

מטופלים
המוּדעים לבעיית תופעות הלוואי צפויים לההיחשף פחות לתופעות אלו, תוך שימוש מושכל
יותר בתרופות. רצוי שהמטופלים יידעו אפילו על תופעות לוואי נדירות אך חמורות באופן
פוטנציאלי, כגון כיבי בפה לנוטלים
carbimazole או methimazole, תכשירים שעלולים גם לגרום לנויטרופניה (חסר נויטרופילים).
לעתים, עצה ספציפית לאופן השימוש בתרופה עשויה להפחית נזק פוטנציאלי שלה: נזק
העלול להיגרם לוושט בשימוש ב-
alendronate כנגד אוסטאופורוזיס, יכול להימנע או להיות מופחת אם המטופל נוטל
את הטבלית בהשכמה תוך שתיית 200 מיליליטר מים על קיבה ריקה, ולאחר מכן מקפיד על
עמידה או ישיבה (אך לא שכיבה) לפרק זמן של לפחות 30 דקות.
למרות הזהירות הננקטת למניעת תופעות לוואי, אין דרך למנוע אותן כליל. דרך חשובה
להילחם בתופעות אלה היא הפסקה מיידית של שימוש בתרופה הגורמת להן.
מספר תופעות לוואי דורשות טיפול חירום דחוף: לדוגמה, מתן תכשירים כגון
granulocyte-colony
stimulating factors
במקרים של נויטרופניה הנגרמת על ידי תרופות מסוימות. דוגמה נוספת
היא מתן
idarucizumab למנוע השפעות נוגדות
קרישה של טיפול ב-
dabigatran.   

דוגמאות
לתופעות לוואי אפשריות של תרופות

להלן
רשימה עדכנית של תופעות לוואי כתוצאה מצריכת תרופות מסוימות:
סטאטינים (כגון
simvastatin, pravastatin, rosuvastatin ו-atorvastatin) יכולים להגביר סיכון לסוכרת (Crandall וחב’ ב-BMJ Open
Diabetes Research Care
משנת 2017). הסיכון המתואם להופעת סוכרת מוגבר בערך ב-10%.

Clozapine עלול לגרום לחסימת מעיים
קטלנית. תרופה אנטי-כולינרגית זו גורמת לעתים שכיחות לעצירוּת. לעתים נדירות עלול
להתפתח במהירות תרחיש של מעי משותק או
paralytic ileus.

Trastuzumab עלול לגרום לפגיעה בתפקוד
הלב (
Pituskin וחב’ ב-Journal of Clinical
Oncology
משנת 2017). תפקוד לקוי של חדר הלב השמאלי עלול להשפיע על 20%
מהנשים המטופלות ב-
trustuzumab, תרופה הידועה יותר כהרצפטין, לטיפול בנשים עם סרטן שד המבוטא
בפעילות יתר של חלבון
Her-2.

Finasteride עלול לגרום בהפסקת השימוש
בו לתסמונת גמילה מפינסטריד. מטופלים שצרכו
finasteride שהוא מעכב של האנזים 5-α-reductase, והפסיקו את השימוש בו,
עלולים לחוות איבוד תשוקה מינית (
libido), הפרעות בזיקפה, ופגיעה בתפקוד מיני. זאת בנוסף לאובדן מסה
שרירית, צמיחת רקמת שדיים בגברים (
gynecomastia), דיכאון, ותסמינים אחרים.

Sildenafil (ויאגרה) ותכשירים נוספים
המעכבים את האנזים
phosphodiesterase type 5, עלולים לגרום ל”ראייה כחולה” (cyanopsia) (Laties ו-Sharlip ב-Journal of Sexual
Medicine
משנת 2006).
מעכבי
PDE5 עלולים גם להשפיע ברשתית
על האנזים
PDE6, הפועל במסלול ה-phototransduction. צריכת ויאגרה יכולה באופן נדיר לגרום לאובדן שמיעה באחת או בשתי
האוזניים (
Snodgrass וחב’ ב-Pharmacotherapy משנת 2010).

תכשירים
לטיפול בטרשת נפוצה (
dimethyl fumarate, fingolimod ו-natalizumab) עלולים באופן נדיר לגרום ל-PML או progressive
multifocal leukoencephalopathy
שהוא תרחיש קטלני נגיפי סוער הפוגע במוח (Anton וחב’ ב-Clinical
Pharmacological Therapy
משנת 2017).
הסיכון לתרחיש זה גובר באופן ניכר בנוכחות בנסיוב של נוגדנים כנגד הנגיף
JC, במיוחד אם נקטו במשך
השנתיים האחרונות בטיפול לדיכוי מערכת החיסון עם
natalizumab.

מתן
חומר ניגוד כגדוליניום במבדקי
MRI עלול לגרום לפיברוזיס נפרוגני סיסטמי, ל-plaques בעור ובאיברים פנימיים (Grobner ו-Prischi ב-Kidney
International
משנת 2007). פיברוזיס עלול להופיע 2-4 שבועות לאחר החשיפה
לגדוליניום, והיא צפויה יותר במטופלים עם בעיות כליות קודמות.

אגוניסטים
של דופאמין (כולל
apomorphine , levodopa, rotigotine ו-pramipexole)
עלולים
לגרום לאי-סדירות של בקרת הדַּחַף (אִימְפּוּלְס) (
Müller וחב’ ב-American
Journal of Medicine
 משנת 2012).

תכשירים למניעת חומציות הקיבה (מעכבי משאבת
פרוטון ואנטגוניסטים של
H2, עלולים לגרום דלקת קיבה חיידקית (Wel וחב’ ב-British Journal
of Clinical pharmacology
משנת 2017). נמצא שתכשירים אלה הכפילו את הסיכון לזיהום בחיידקים
דוגמת
Clostridium
difficile
, Campylobacter, סלמונלה או E.coli 0157.
תרופות
לטיפול בפרקינסון (בעיקר
pramipexole ו-ropinirole) עלולות לגרום להתקפי
שינה בלתי נשלטים (
Paus וחב’ ב-Movement Disorders משנת 2003).

Nicorandil-עלול לגרום לכיבים בפה, בפי הטבעת או ברקמת החיץ בין איברי המין
ופי הטבעת (
Katory וחב’ ב-Diseases of Colon & Rectum  משנת
2005). תכשיר זה מונע ריפוי של פצעים בשל פעילותו על תעלות יונים. הפסקת השימוש בו
מאיצה את תהליך ריפוי הפצעים והכיבים.

ביפוספונאטים
ו-
denosumab עלולים לגרום ל-osteonecrosis של הלסת, או לשברים בלתי
אופייניים של הירך (
Abrahamsen וחב’ ב-British Medical Journal משנת 2016 ו-Schilcher וחב’ ב-New England
Journal of Medicine
משנת 2011).  

מעכבים
של
checkpoint (נוגדנים כנגד CTLA-4 ו-PD-1, כגון ipilimumab, nivolumab ו-pembrolizumab) עלולים לפגוע במערכת
החיסון ולגרום למפגעים אוטו-אימוניים שונים (
Danlos וחב’ ב-European
Journal of Cancer
משנת 2018 ו-Hassel וחב’ ב-Cancer Treatment Review משנת 2017). מפגעים העלולים להופיע כתוצאה מטיפול במעכבי checkpoint הם אדרנליטיס,
כשל של מח העצם, אנטרוקוליטיס, הפטיטיס, מיוקרדיטיס, פנקראטיטיס, פנאומוניטיס,
אי-סדירות של התירואיד ו-
uveitis.

מעכבי
SGLT2 כגון canaglifozin, dapaglifozin ו-empaglifozin, עלולה לגרום ל-keto-acidosis סוכרתי בחולי סוכרת type 2 (Rosenstock ו-Ferrannini ב-Diabetes Care משנת 2015). יש ראיות
תצפיתיות שהטיפול ב-
canaglifozin עלול להגביר את הסיכון בקטיעת גפה תחתונה.

בברכה,
פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים