חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תרופות משולבות (combination therapy) למחלות קרדיו-וסקולאריות

אהבתם? שתפו עם חבריכם

תרופות משולבות (combination therapy) למחלות קרדיו-וסקולאריות
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כשפרסמו שני האפידמיולוגים הבריטיים הנודעים Wald ו-Law בשנת 2003 את מאמרם ב-British Medical Journal על “גלולת העל” (Poly pill), הוא עורר כצפוי גל תגובות מעורבות, עם נטייה מובהקת לשלילת הרעיון. מדובר בגלולה בה כלולים במינון קבוע 6 תרופות קיימות לטיפול במגוון מרכיבים של מחלות כלי-דם ומפגעים רב-מערכתיים כגון יתר לחץ-דם, רמת כולסטרול מוגברת ורמת הומוציסטאין מוגברת ופעילות-יתר של טסיות הדם, כל אלה גורמי-סיכון מוכרים למחלות כלי-דם ולב. הרעיון הנועז משהו של שני הרופאים הבריטיים הוא לנסות ולהכיל בנטילת גלולה אחת מכלול של מצבים פתולוגיים, ובכך לטפל באלה הסובלים מיותר מאשר לְקוּת אחת העלולה לפגוע בליבם, לדוגמא יתר לחץ-דם ורמת כולסטרול גבוהה.

הרעיון הוא בעיקר להקל על הטיפול בו “כל המצוקות נפתרות בגלולה אחת, בלי להזדקק לשגרה המעיקה של נטילת גלולות שונות מדי יום”. את מרב ההתנגדות לרעיון הובילו רופאי הלב האמריקאים, שליבם לא היה שלם עם הגישה של “סופרמרקט פרמקו-תרפי שיש בה התייחסות פשטנית עד גיחוך אל כל המטופלים כאל “מטופל-על” הסובל מכל התסמינים הסיסטמיים האפשריים, בה בשעה שאין בעולם כולו שני מבוגרים הזהים לחלוטין במצוקות הגוף שלהם”. קרדיולוג רב-מוניטין מאסכולת בוסטון אף השווה את סיכויי הצלחתה של גלולה חובקת-עולם זו, לשיווק של אומצת בשר שמזריקים לתוכה מעט אלכוהול, ריבת דובדבנים, ואף שמץ של רסק תפוחי-עץ כדי שתערוב לחיכם של כל אלה החובבים כל אחד מפריטי מזון אלה בנפרד.

אך הביקורת העיקרית נגד מינון קבוע של 6 תרופות שונות באריזה אחת, נבעה כצפוי מהנימוק שכל אחד ממרכיביה עלול להתברר כמינון-יתר לגבי מפגעיו של ראובן, או מינון-חסר במקרהו של שמעון, באופן שייתכנו רק מתי מספר מטופלים שכל ששת מרכיבי גלולת-על זו יתאימו באופן מושלם לצרכיהם הרפואיים. למרות החישובים והתחזיות האפידמיולוגיות האופטימיות של שני החוקרים הבריטיים בדבר מספר שנות החיים נטולות המחלה שהיו מתווספות לכאורה לכל אחד מנוטלי גלולת-על זו דרך קבע, ספק אם הייתה זוכה לאישורו של ה-FDA האמריקני, שהכול נוהגים על פיו. נראה היה שרעיון גלולת-העל אינו אלא הפרחת בלון ניסוי ממולא ברעיון רפואי נועז, ורבים רואים בו גחמה אינטלקטואלית של מחשבה הִיוּלית המעוררת לוויכוח ומגרה למחשבה.

אך נראה שגם אם גלולת-העל הבריטית נולדה טרם-זמנה, ועדיין לא הבשיל רעיון גלולה המכילים 6 תרופות שונות, אנו כבר בעיצומו של תהליך שיווקן של גלולות לטיפול תרופתי קרדיו-וסקולארי משולב בו שתי תרופות נרקחות יחד באריזה אחת. בינואר 2004 אישר ה-FDA לחברת Pfizer את שיווקו של Caudet, ששני מרכיביו הם חוסם תעלות הסידן amlodipine המוכר בשם המותג Norvasc, והסטטין להפחתת כולסטרול atorvastatin המוכר כ-Lipitor. כל אחת משתי תרופות אלה מובילה בתחום שלה, כאשר במשותף, מחזור המכירות השנתי שלהן בעולם הוא 14 מיליארדי דולרים.

התרופה החדשה Caudet, היא למעשה תרופת-מִשְלב (combination drug) הראשונה במינון קבוע המטפלת בשתי קטגוריות שונות של מפגעים קרדיו-וסקולאריים. ששה חודשים לאחר מכן אושרה תרופת-משלב נוספת, הפעם הייתה זו Vytorin, תוצרת שיתוף פעולה של חברות Merck ו- Schering, המשלבת שתי תרופות להפחתת רמת כולסטרול: Simvastatin )הידועה כ-Zocor) ו-ezetimibe )שם מותג Zetia), הראשונה המעכבת האנזים HMG-Acetyl CoA reductase החיוני בתחילת מהלך הסינטיזה של כולסטרול, והאחרונה המעכבת את ספיגתו במעי של כולסטרול מן המזון. וכבר אנו מתבשרים על כך שחברת Pfizer שוקדת על תרופת משלב נוספת הנמצאת בשלב III המתקדם של ניסוי קליני, ואף זו מתמקדת במפגע של כולסטרול, והיא מורכבת מ-atorvastatin ומהתרופה החדשה יחסית torcetrapib, המיועדת להעלות את רמת הכולסטרול הטוב-HDL. בתיאוריה אמורה תרופת מִשלב אחרונה זו להפחית ברמת LDL, להעלות את ערך ה-HDL ובכך לעזור במניעת טרשת העורקים.

למרות ששוק התרופות כבר ראה בהצלחתן של תרופות-משלב אחדות להורדת לחץ-דם, לא תמיד ניתן לצפות מראש את מידת היעילות של תרופות משולבות אלה, ולראייה כישלונן של אחדים מהשילובים של תרופות המעכבות את האנזים המהפך אנגיוטנסין (angiotensin-converting enzyme-ACE), ותרופות החוסמות את תעלות הסידן. אחד האתגרים של חברות התרופות בייצור תרופות-משלב, הוא בצורך לבחור את המינון הקבוע האידיאלי של שתי התרופות המרכיבות את התוצר המשולב, שכן הוצאות הייצור, וסוגיות של שיווק התרופה מונעות מהיצרניות שיווק תרופת-משלב בגרסאות מינון שונות של מרכיביה.
לדוגמא, התרופה quinapril למניעת יתר-לחץ הדם של חברת Pfizer לעיכוב ACE הידועה כ-Accupril, נמכרת בטבליות של 5, 10, 20 ו-40 מיליגרם. לעומתה, התרופה המְשַתֶנֶת הקלאסית thiazide-HCl, משווקת במינונים של 12.5, 25, 50 ו-100 מיליגרם. סך הכל ניתן היה לייצר תרופת משלב המורכת משתי התרופות האחרונות ב-16 צרופים שונים, וחברת Pfizer החליטה לאחר שיקול דעת לשווק את תרופת המשלב Accuretic בשלושה צרופים אפשריים של Accupril ו-thiazide-HCl, הם: 12.5 מ”ג/20 מ”ג, 12.5מ”ג/10 מ”ג ו-25 מ”ג/20 מ”ג.

כתוצאה מכך, הרופא המטפל נותר עם מספר מצומצם ביותר של צרופי מינונים של התרופות המרכיבות את תרופת המשלב, מה שמגביל את גמישותם בבחירת הטיפול האידיאלי. יתרה מכך, אם לחץ הדם של המטופל אינו מתאזן כתוצאה מהטיפול המשולב, הרופא מתקשה להחליט מי משני מרכיבי התרופה אינו יעיל במקרה הנידון. מעניין לציין שבמקרה של Caudet, חברת Pfizer בחנה מגוון של יחסי מינון של שני מרכיבי התרופה המשולבת, כאשר היא בחרה לבדוק את amlodipine במינונים של 5 ו-10 מיליגרם, כנגד ארבעה מינונים של atorvastatin, והחליטה על שיווק Caudet בכל שמונה צירופי המינונים, כדי לאפשר מגוון בחירה גדול לרופא ולמטופל.

למעשה אישורה של תרופת המשלב Caudet בתחילת 2004, אינו הראשון שניתן לתרופה המשלבת שתי תרופות בקטגוריות שונות של מחלות קרדיו-וסקולאריות. ביוני 2003 אושר לענק התרופות Bristol-Myers/Squibb, לשווק את המוצר Pravigard, המורכב מ-pravastatin ואספירין. נראה שעד סוף העשור הזה יעמדו לרשות ציבור המטופלים בתחום תחלואת כלי הדם והלב עשרות תרופות-משלב בקטגוריות שונות, והפיתוח הנמרץ של תרופות דו-תכליתיות אלה מתבסס על הממצאים האפידמיולוגיים הכלל-עולמיים על כך שאחוז גבוה מבין הלוקים ביתר לחץ-דם, סובלים גם מתהליך טרשת עורקים כתוצאה מדיסליפידמיה, שניים מהמרכיבים של התסמונת המטבולית המתבררת כנפוצה בעולמנו בין השאר כתוצאה ממגיפת השמנת היתר (obesity) הפוקדת אותנו. ואולי הראיה המשכנעת ביותר למגמה זו של תרופות משלב מגיעה מהשפע הגדול של תרופות אלה בתחום יתר לחץ-הדם שאושרו לשימוש בשנים האחרונות, ונפרט כאן את אלה שכבר מככבות על מדפי בתי המרקחת באירופה ובארה”ב, בארבעה תחומים משולבים של הטיפול ביתר לחץ-דם:

א. משלב של תרופות חוסמות β ותרופה מְשֲתֶנֶת: חברת Monarch משווקת את Corzide המכיל חוסם ביתא Nadolol ואת המשתן תיאזיד; חברת Duramed משווקת את Ziac המכיל bisoprolol ותיאזיד; חברת Merck משווקת את Timolide המורכב מ-Timolol ותיאזיד.

ב. משלב של מעכבי ACE ותרופה משתנת: Merck משווקת את Vaseretic המורכב מ-enalapril מעכב ACE ומתיאזיד, וכן היא השיקה את Prinzide המכילה lisinopril ותיאזיד; חברת Novartis יצאה לשוק עם Lotensin שמרכיביה הם benazepril ותיאזיד; חברת Schwarz מכריזה על Uniretic שמכיל moexipril ותיאזיד; חברת ArtraZeneca משווקת את Zestoretic שמרכיביו הם lisinopril ותיאזיד בדומה לתרופת Prinzide של Merck אך במינונים שונים.

ג. משלב של מעכבי ACE וחוסמי תעלות סידן: חברת Abbott משווקים את Tarka, המורכב מ-Trandolapril ו-Amlodipine ; חברת Biovail משיקה את Teczem המכיל enalapril ו-diltiazem; חברת Novartis משווקת את Lotrel שמרכיביו הם benazepril ו-amlodipine; ואילו AstraZeneca יצאו לשוק עם Lexxel המשלב enalapril ו-telodipine.

ד. משלב של חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין ותרופה משתנת: חברת Novartis משווקת את Diovan ששני מרכיביו הם Valsartan ותיאזיד; חברת Merck מוכרת את Hyzaar המכיל losartan ותיאזיד; חברת Sankyo משווקת את Benicar שמרכיביו הם olmesartan ותיאזיד; AstraZeneca משיקים את Atacand שמרכיביו הם candesartan ותיאזיד; חברת Bristol-Myers Squibb יצאו לשוק עם Avalide שמורכב מ-irbesartan ותיאזיד; חברת Biovail משווקת את Teveten שמרכיביו eprosartan ותיאזיד; חברת Boehringer ingelheim מוכרים את Teveten המכילה telmisartan ותיאזיד.

אכן, שפע של תרופות מִשלב, וההסתערות של חברות התרופות על פלח חדש זה של תרופות למחלות קרדיו-וסקולאריות, מעלה חשד קל שמטרתן בעיקר לזכות ברווח כספי נכבד, אך אם יש בשפע התרופות החדשות להציע פתרון יעיל לציבור התר אחרי התרופה האידיאלית למצוקות כלי הדם והלב, אנו מחזקים את ידי העוסקים ברקיחת תרופות אלה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים