תרופות חדשות לטיפול במחלת הכפיון (אפילפסיה, מחלת הנפילה)

תרופות חדשות לטיפול במחלת הכפיון (אפילפסיה, מחלת הנפילה)

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אפילפסיה היא לבטח המפגע הנוירולוגי הרציני השכיח ביותר, כאשר כ-50 מיליוני אנשים בעולם סובלים ממנה. מדובר בכמעט 1% מכלל האנושות, הלוקים מהפרעה בתפקוד מוחי מסוים המתאפיין בפרכוסים חוזרים. תופעת הפרכוס נגרמת על ידי התפרקות חשמלית פתאומית ומוגברת באופן אנומלי העלולה להתרחש באזור מצומצם ביותר בקליפת המוח. התקף פרכוס עלול ברוב המקרים להתרחש למשך 2 עד 5 דקות, ומלֻווה בהיפסקו על ידי כאבי שרירים, כאבי-ראש, עייפות ואף בלבול אם כי החולה אינו זוכר בדרך כלל את אירוע ההתקף עצמו.

בערך 70-80% מהסובלים מאפילפסיה מגיבים היטב לטיפול תרופתי ארוך טווח הפועל להקטנת הגירוי העצבי ועל ידי כך מעלה את סף הפרכוס. מניעת פרכוסים בטיפול תרופתי יעילה רק כאשר הטיפול מותאם היטב לסוג הפרכוסים, ולמאפיינים פיסיולוגיים של המטופל, ואמנם בבחירה אופטימלית של התרופה, ניתן לפקח ולמנוע פרכוסים, לעתים קרובות על ידי שימוש בתרופה אחת ויחידה. אך בכ-20% מהחולים קשה להשיג שליטה על הפרכוסים למרות הטיפול התרופתי המרבי. אך גם באלה בהם מושגת שליטה תרופתית טובה במניעת פרכוסים, עלולות להתלוות תופעות לוואי אחדות. רבות מהתרופות גורמות לנמנום, חלקן לירידה בערנות, כושר הריכוז והזיכרון, נפיחוּת בחניכיים, פצעונים בפנים (acne), עליה במשקל. בילדים המטופלים בתרופות אלה דווקא נצפית פעלתנות-יתר ונטייה לרגזנוּת. חלק מהתרופות לטיפול באפילפסיה עלולות אף להיות טֶרָטוֹגֶנִיוֹת, העלולות לגרום למומים מולדים בעוברים שנחשפו להם במהלך ההיריון, ולכן הן אסורות בשימוש כמובן בנשים הרות.

מרתק ביותר המהלך של פיתוח תרופות נוגדות אפילפסיה, שנמשך כבר למעלה מ-100 שנים, ועדיין לא הגיע למיצויו, ואכן אפילו בעשור האחרון הצטרפו מספר תרופות חדשות לארסנל התרופות הרלבנטיות לטיפול במחלה. כיעד לטיפול תרופתי שימשו מערכות העברת העירור העצבי (נירוטרנסמיטורים), המפקחות על הפעילות העצבית: מצד אחד חומצת האמינו המעוררת גְלוּטָאמָט ומנגד חומצת האמינו המעכבת את העירור העצבי-GABA (גאמא-אמינו-חומצה-בּוּטירית). כל תרופה אגוניסטית המגיבה עם הקולטן ל-GABA, תחליש את העירור העצבי, ואותה השפעה תושג מפעולת תרופות אנטגוניסטיות החוסמות ומעכבות את קישור גלוטאמט לקולטניו. תרופות אחרות פועלות על ידי הקטנת התפשטות העירור העצבי בכך שהן מפקחות ומגבילות את מהלכו דרך השפעתן על תעלות יונים.

עד שנת 1990 נעשה שימוש בתרופות הותיקות שיעילותם ניכרת בערך ב-50% מהמטופלים עם התקפי פרכוסים חלקיים, או ב-60-70% מאלה עם התקפים כלליים. תרופות אלה כללו כתרופות הקו הראשון את קַרְבּמָאזֶפּין (המשווק כטגרטוֹל) וָאלפּרוֹאָט (המשווק כוָאלפּוֹרָל), ותרופות הקו-השני פֶניטוֹאין ופֶנוֹבּרבּיטוֹן (המשווק כפֶנוֹבּרבּיטָל). תרופות אחרות בקבוצת התרופות הותיקות הן פּרימידוֹן ואֶתוֹסוּקסימיד (המשווק כזרונטין). מעניין לציין שהרופא האנגלי סיר צ`רלס לוקוק היה הראשון שהכניס עוד ב-1857 לטיפול בהתכווצויות ובעוויתות את המלח בּרומיד האשלגן (KBr) ששימש עד אז לדיכוי יצר מיני מופרז.
למרות שתרופה זו הייתה בעלת תופעות לוואי חמורות כפסיכוזות ותופעות עור, היא נותרה כטיפול היעיל היחיד באפילפסיה משך 55 שנה (!).

הפיתוח של פנובּרבּיטל ב-1912 הכניס תרופה פחות רעלנית ויותר יעילה, ואכן במהלך 25 השנים לאחר מכן פותחו לא פחות מ-50 נגזרות של חומצה בּרבּיטוּרית, כאשר אחת מהן מֶפוֹבּרבּיטָל, החלה להיות משווקת בהצלחה ב-1935. עד אותה תקופה חלק גדול מאותם ניסויים בסינטיזת תרופות חדשות והערכת פעילותן, נעשו ישירות בחולים אפילפטיים ולעתים תכופות הביאו למותם בשל אי בחירת מינון מתאים או בשל תופעות לוואי לא מוכרות או צפויות. באמצע שנות ה-30 הייתה זו העבודה החלוצית של Merritt ו-Putnam שהחלו משתמשים בחתולים בהם הושרו פרכוסים על ידי שוֹק חשמלי, ובחיות אלה הם גילו את התכונות נוגדות הפרכוסים של פניטואין, ואכן תרופה זו כבשה את השוק בארה"ב כבר ב-1938.

בראשית שנות ה-80 הוכנס אֶתוסוּקְסימיד הפועל על ידי העלאת סף הפרכוס, ושימוש תרופה זו בהתקפים של כּיפיוֹנֶת (היעדרות) (absence seizures), הנחשבת כהפרעה האפילפטית הרצינית ביותר, בה ההתקף אינו פוסק.
במצב זה לא מופיעות עוויתות קלוניות רוטטות המוגדרות ככפיון מרבי, אלא יש מעין פרק זמן של כ-10 עד 30 שניות של רפרוף עפעפיים, בּהִיָה, ולמרות שהחולה כאילו נעדר בכך שאינו מגיב, הוא אינו נופל או מתמוטט ואף אינו מנתר. מצב כיפיוני זה מסוכן מאוד ולעתים אף עלול להביא למוות, מעצם עוויתות והתכווצויות השרירים החזקות המקשות על הנשימה, וכן בגין ההתפרקויות החשמליות המוחיות הרבות והמפוזרות.

תרופות אנטי-אפּילפטיות חדשות:

1. Felbamate, משווק כפֶלְבּטוֹל: מעלה את סף הפרכוסים, ואושר לשימוש בהתקפים חלקיים. מגיע לשיא הריכוז בדם בין שעה עד שלוש שעות מנטילת הטבלית, כאשר תקופת מחצית החיים של פלבטול- 20 שעות. המינון האופטימלי עדיין לא נקבע אם כי כבר ברור שהתרופה לא נסבלת במינון שמעל 3.5 גרם ליום. המינון המרבי המומלץ לילדים הוא 40 מיליגרם לק"ג משקל גוף. תופעות הלוואי השכיחות ביותר הם איבוד תיאבון עד כדי אנורקסיה ונדודי-שינה. היו גם דיווחים על כפל-ראייה (דיפלופיה), סחרחורת, טשטוש ראייה וכאבי-ראש, אך יצוין שברוב המקרים חלק מתופעות אלה נחלשו או חלפן. לעתים נדירות ביותר (1 ל-5000 מקרים) התרחשה אנמיה אפלסטית, ובמיעוט עוד יותר גדול (1 ל-22,000) היה כּשל כבדי. לתרופה אין השפעה רעלנית על מערכת העצבים, היא אינה אונקוגנית וכן לא טרטוגנית.

2. Gabapentin או גם Neurontin: למרות שהתרופה פותחה כחומר המחקה את פעולת GABA בהיקשרה לאותו קולטן, ולמרות שגאבאפנטין עובר בקלות את מחסום דם-מוח, הוא אינו פועל במוח באופן אופייני ל-GABA, ונראה שתרופה זו נקשרת במוח בזיקה גבוהה לאתר עדיין לא מזוהה במוח. תרופה זו אושרה לשימוש כתרופה נוספת לטיפול בפרכוסים חלקיים במבוגרים ובילדים מעל גיל 3 שנים. זמין בטבליות של עד 400 מיליגרם, ובכמוסות של עד 800 מיליגרם. מינון עד 5.4 גר` ליום נרשם ללא כל תופעות לוואי. התרופה מאוד נסבלת , כשהמינון בדרך כלל הוא לפחות 3.6 גר` ליום.
התרופה אינה טרטוגנית, ורעלנותה מאוד נמוכה. תקופת מחצית חייה בדם 5-8 שעות. היא אינה נקשרת לחלבונים בדם, והתחום היעיל שלה בין 5-20 מיקרוגר` למיליליטר. תופעות לוואי מאוד מתונות ונסבלות העלולות להופיע: נמנמת ועייפות, טשטוש קל, תוספת למשקל, שיגשון (אטקסיה או הליכה לא יציבה), בצקת קלה ברגליים. בבעלי חיים גאבאפנטין נמצא מגביר את הסינטיזה של GABA, ואף מקטין את פירוקו, ומכאן ריכוזו המוגבר של GABA במוחות חולי אפילפסיה המטופלים בגאבאפנטין.

3. Oxcarbazepine משווקת כ-Trileptal: פועלת כאגוניסט (מפעיל) של תעלת יוני נתרן. מהווה למעשה נגזרת של carbamazepine עם שייר קֶטוֹ נוסף, מה שמביא לפחות תופעות לוואי כמו אלרגיה, והתרופה אינה מוּטגנית או טרטוגנית. היא יעילה הן בהתקפים חלקיים או בעוויתות קלוניות רוטטות כלליות, ומאושרת לשימוש במבוגרים ובילדים מעל גיל 3 שנים. מינון של עד 3 גר` ליום נסבל היטב. התרופה כבר 10 שנים בשימוש באירופה, ואושרה לאחרונה לשימוש בארה"ב. היא משווקת בטבליות של 300 ו-600 מיליגרם. התרופה מגיע לשיא ריכוזה בדם שעה מנטילתה, ותקופת מחצית חייה בדם 8-10 שעות.
תחום הריכוזים התרופתי היעיל של oxcarbazepine הוא 12 עד 30 מיקרוגר` למיליליטר. תופעות הלוואי דומות לאלה הנגרמות מ-carbamazepine אם כי בתכיפות נמוכה יותר. לעתים נגרמת היפּוֹנַתרֶמיָה, נמנמת, כאבי ראש וטשטוש, ואף דווח על פריחה עורית. כיוון ש-oxcarbazepine משרה את פעילותם של אנזימי ציטוכרום P450IIIA ובעיקר את תת משפחת אנזימים המחמצנים בכבד, התרופה מביאה להקטנת ריכוזם האפקטיבי של האסטרוגנים בגלולות למניעת הריון.

4. Lamotrigine: משווקת כ-Lamictal, נחשבת לבטח לתרופת הדור החדש היעילה ביותר שכן היא היחידה היעילה לטיפול בכל הצורות המוכרת של פרכוסים, כלליים, חלקיים, כּפיוֹנֶת או עוויתות קלוניות רוטטות, וכן התקפים מיוקלוניים. היא פועלת בעיכוב תעלות הנתרן ואולי אף תעלות הסידן, ובכך מונעת את שחרור את החומצה האמינית המעוררת גלוטאמט. בבריטניה מורשה lamotrigine לשימוש על ידי מבוגרים ולילדים מעל גיל 12 שנים. שימוש תרופה זו בילדים צעירים יותר מוגבלת הן בשל שיעור גבוה יותר של פריחה עורית בולטת, והן בשל דיווחים על הופעת עוויתות-פנים (tics). התרופה אינה טרטוגנית או מוטגנית, והשימוש בה במינון של עד 800 מיליגרם ליום. מגיעה לשיא הריכוז בדם 2-4 מנטילתה, ותקופת מחצית החיים של lamotrigine ארוכה יחסית -24 שעות. יחסית תופעות הלוואי של תרופה זו מתונות ביחס לאלה שנרשמו עם תרופות אחרות ממשפחת התרופות החדשות נגד אפילפסיה. לעתים מדווח על חולשה, כפל-ראיה, כאב-ראש, בחילה, ועצבנות, אך כל אלה בגבול הנסבל. דווקא תרופה זו אחראית ליותר מקרי פריחת-עור מאשר התרופות המתחרות, אך הפריחה מתרחשת כאשר יש העמסה מואצת של התרופה, אך אם נטילת התרופה נעשית המתינות ובהדרגה, הופעת הפריחה מתמעטת באופן משמעותי.

5. Tiagabine משווקת כ-Gabatril: תרופה מתוכננת ש"נתפרה" משני מרכיבים: חומצה נִיפּקוֹטִית שהיא נוגד פרכוסים יעיל, המחוברת למעין "עוגן" ליפּופִילִי המאפשר מעבר התרופה דרך המחסום דם-מוח. תרופה זו חוסמת את קליטת GABA המשתחררת בסינפסה, אל תוך תאי העצב הקדם-סינפטיים, וכך מתאפשרת שהייתה של GABA באתר פעולתו החוץ-תאית לפרקי זמן ארוכים יותר. Tiagabine יעיל לטיפול בפרכוסים חלקיים הן כתרופה נלווית או כתרופה יחידה, במבוגרים ובילדים. המינון שלו אינו עולה על 80 מיליגרם ליום, ויעילותו מתחילה להתבטא כבר בריכוז של 32 מיליגרם ליום. למרות שתקופת מחצית החיים של tigabine בדם קצרה יחסית (כ-7 שעות), היא יעילה בריכוזים נמוכים יחסית שכן היא גורמת להעלאה מתמשכת של רמות GABA מחוץ לתאי העצב, שנמשכת שעות אחדות, וכך מתקיימת יעילות GABA במניעת עירור עצבי. סוגי תופעות הלוואי דומים לאלה שצוינו לגבי תרופות חדשות אחרות לטיפול בפרכוסים. ל- tiagabine אין השפעה על גלולות למניעת הריון.

6. Topiramate (משווק כ-Topomax): תרופה מאוד יעילה בטווח רחב של סוגי פרכוסים שונים. במבוגרים אין משתמשים בה במינון העולה על 1 גר` ביום, שכן בריכוזים גבוהים יותר מתחילות תופעות לוואי משמעותיות. סבורים שתרופה זו רב-תכליתית הפועלת הן באִיפְנוּן (modulation) של תעלות הנתרן, והן פועלת ברמת הקולטן לנירוטרנסמיטור GABA. תופעות הלוואי דומות לתרופות חדשות אחרות לטיפול בפרכוסים, וכמקובל סבילות לרוב התופעות האלה נרכשת ככל שמתארך השימוש בה. כדאי לציין שהיו מספר דיווחים מבודדים על הפרעות ראיות והתפתחות לחץ-תוך-עיני (גלאוקומה) בשימוש ב-topiramate, מה שמחייב כמובן להפסיק באופן מיידי את השימוש בתרופה.

7. Vigabatrin משווק כ-Sabril: במבנהו vigabatrin הוא למעשה אנאלוג של GABA, המעכב העיקרי של עירור עצבי במוח. תרופה זו מעכבת סלקטיבית בלתי-הפיכה של האנזים GABA-טראנסאמינאזה על ידי שהיא מתקשרת לאנזים קישור קוֹ-וָלֶנְטִי בלתי-הפיך, ומביאה בכך לעלייה ברמת GABA במוח ובנוזל השדרה. התרופה החלה להיות משווקת בבריטניה כבר ב-1989 וזכתה להצלחה ניכרת כטיפול נוסף לפרכוסים חלקיים, ובמיוחד נמצאה יעילה במספר תסמונות אפילפטיות הקשות לטיפול כגון תסמונת Sturge-Weber, תסמונת Lennox-Gastaut ותסמונת Landau-Kleffner. מינונים עד 6 גר` ליום היו נסבלים, היא אינה נקשרת כלל לחלבונים בפלסמה ולכן זמן מחצית החיים שלה קצר יחסית (5-8 שעות), והפרשתה דרך הכליות בשתן מלאה.
תופעות הלוואי מעט ייחודיות: רגזנות, ותוקפנות עם הפרעות בזיכרון דווחו על ידי כ-1/5 מהמשתמשים, עלייה במשקל ב-7% מנוטלי התרופה, ואף תופעות פסיכוטיות קלות ב-4-5% מהמשתמשים מיד לאחר תחילת השימוש, שנעלמות עם הפסקת השימוש התרופה. כן דווח על מקרים של מצב דלקת של עצב הראיה, לעתים עם מצב בלתי הפיך של מגבלות ראיה היקפית ב- 40% מכלל צורכי התרופה, למרות שהם עצמם לא התלוננו על שינוי בראיה. נראה שלפחות מן הטעם האחרון לא תאושר תרופה זו אי-פעם בארה"ב.

8. Zonisamide משווק כ-Zonegran: תרופה שהיא למעשה סולפונאמיד, החוסמת תעלות נתרן הרגישות לשינויי מתח, וכן תעלות סידן ומדכאה סינכרוּן-יתר של תאי העצב. יעילה לטיפול בפרכוסים חלקיים וכלליים. כיוון שתקופת מחצית החיים של Zonisamide היא ארוכה במיוחד (50 עד 60 שעות) מקפידים להתחיל במינון ראשוני שאינו עולה על 100-200 מיליגרם ליום, או 2-4 מיליגרם לכל ק"ג משקל גוף בילדים ומעלים את המינון בהדרגה אחת לשבועיים. במבוגרים המינון האפקטיבי הסופי הוא בדרך-כלל 200-600 מיליגרם ליום. תופעות הלוואי מסתכמות בפריחה עורית, וכן נמנמת, שיגשון, בלבול עצבנות עייפות וטשטוש, אך כל אלה בגרסא מאוד קלה, שלא היה בה להביא מי מהמטופלים להפסיק את הטיפול.

9. Levetiracetam משווק כ-Keppra: התרופה האחרונה שאושרה על ידי ה-FDA לטיפול באפילפסיה. אושרה כטיפול נלווה לטיפולים אחרים, במקרי פרכוסים חלקיים במבוגרים. מנגנון פעולתה אינו ברור, ויתרונה בתופעות הלוואי המזעריות שלה. סבילה עד מינון יומי של 5 גרם, והיא מומלצת לנטילה פעמיים ביום במינון מינימלי של 1 גרם ליום. אין לה השפעה על יעילותן של גלולות למניעת הריון.

אין ספק שהכנסתן לשימוש של 9 התרופות האחרונות בשנות ה-90 מבשרת על המשך המחקר הנמרץ בתחום הפארמאקולוגי, שיניב תרופות נוספות לטיפול באפילפסיה. עיקר תופעות הלוואי אותן מזהים בטיפולים התרופתיים עד כה נובעות מעצם היותן של תרופות אלה מכוונות כנגד עירור עצבי, והרי קשה אף לשער שתיתכן "תרופת פלא" שיעילותה בדיכוי פרכוסים תהיה חפה לחלוטין מהשפעות מוחיות-עצביות פחות רצויות. אין ספק שעשרות מיליוני מטופלים ברחבי העולם הם אתגר רפואי, ואף כלכלי, שיעודד חברות תרופות להמשיך במאמציהן הנמשכים לייצר תרופות משופרות עוד יותר לטיפול באפילפסיה. יש היבטים רבים נוספים שלא נידונו כאן, ולא בהיותם חשובים פחות. למשל, הזהירות שיש לנקוט בנשים הרות המטופלות בתרופות אנטי-אפילפטיות שחלקן בעלות השפעה הפוגעת בתפקוד חומצה פולית, ובהתאם נגרמים מומים של הצינור העצבי בעובר כגון שדרה שסועה (spina bifida) או פגמים בשפה העליונה ודומיהם. כאן מומלץ ליטול טבליות חומצה פוֹלית (5 מ"ג ליום) לפני ההיריון ובמהלכו.

יש כמובן גישות טיפוליות נוספות. ביצוע ניתוח בערך ב-3% מהחולים שפרכוסיהם אינם מגיבים לכל התרופות שצוינו, אך רק אם המיקום המדויק של הפעילות המוחית החריגה ידוע. בניתוח כזה מסלקים את סיבי העצבים המחברים את שני צדי המוח (כפיס המוח). לעתים נוקטים בגירוי של העצב התועה (vagus), על ידי החדרת מחולל-זרם זעיר אל מתחת לעור באזור החזה השמאלי העליון וחיבורו באלקטרודות אל העצב התועה השמאלי בצוואר. קוצב זרם זה מספק כל 3-5 דקות הבזקי זרם, וכ-40% מהמטופלים מדווחים על הפחתת פרכוסים בשיעור העולה על 50%. דרך נוספת היא בדיאטה קֶטוֹגֶנִית (דלה בפחמימות ועשירה בשומנים) הנהוגה בארה"ב בפרכוסים שאינם מגיבים לטיפול תרופתי.

בספרו של ההיסטוריון הרומי סוֵויטוֹניוּס "שנים-עשר הקיסרים", בפרק על יוליוס קיסר יש תיאור של התקפי "נכפה" שתקפו את הקיסר רב-העוצמה. וגם משורר נערץ ויפה-תואר, הלורד ביירון, לקה בפרכוסים תכופים ממחלה זו, ועוד קיסר מעט יותר מודרני, ואף הוא סמל לתחכום ואומץ, נפוליאון הצרפתי, לא נמלט מאימת הפרכוסים. אך כל אלה ומפורסמים רבים אחרים, לקו באפילפסיה הרבה טרם התרופות המודרניות שיעילותן כה רבה ברוב המקרים, עד כי ניתן לצלוח את החיים לאורכם, מבלי לחוות פרכוס פומבי אחד. וזו הרי מטרתו של המחקר הפארמקולוגי בתחום זה, האמור לסייע לאחד מכל מאה אנשים בעולם.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע