תרופות וחיסון נגד שפעת, לנוכח הצל המאיים של שפעת העופו – חלק ב`

תרופות וחיסון נגד שפעת, לנוכח הצל המאיים של שפעת העופות

חלק ב` – לחץ כאן לחלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

על היעילות המניעתית (פּרופילקטית) של Tamiflu ו-Relenza במניעת שפעת: ניסויים קליניים גדולים בהיקפם, הדגימו את הפוטנציאל של שתי תרופות אלה במניעת שפעת במבוגרים בריאים כאשר ניתנו בגישה מניעתית לפני פרוץ המחלה לאלה שבני משפחה קרובים חלו בשפעת. למרות ששתי התרופות הראו יעילות של 70 עד 90% במניעת שפעת כרגע רק Tamiflu מאושרת בארה"ב כטיפול מניעתי (פּרוֹפילקטי). ומה באשר לילדים? למרות שנכון לקיץ 2005, Tamiflu מאושר לשימוש מניעתי רק לגילאי 13 שנה ומעלה, תרופה זו הראתה יעילות של 80% במניעת שפעת בילדים אף בגיל שנה שנחשפו לילד חולה בשפעת בהשוואה לילדים לא מטופלים בתרופה זו.

בחלק א` של כתבה זו צוין שיתרון תרופות Tamiflu ו-Relenza על פני התרופות ממשפחת ה-Amantadanes מדור התרופות הקודם נגד שפעת, הוא בכך שהן גורמות להופעת עמידות (resistance) בנגיפים המטופלים ובכך נמנע נטרול השפעתן לטווח הרחוק. בנושא זה יש מספר ממצאים ראויים לציון: בעוד שטיפול ב-Relenza אינו גורם כלל להופעת עמידות לתרופה בנגיפי Influenza, הטיפול ב-Tamiflu הביא במבוגרים מטופלים להופעת עמידות ב-0.4% מהמטופלים, שעור זניח לכל הדעות.
אלא מאי? התברר שדווקא בילדים שטופלו בארה"ב ב-Tamiflu, התפתחה עמידות לתרופה זו ב-4% מדגימות נגיף influenza שבודדו מילדים מטופלים בתרופה זו, ובמחקר שנערך לאחרונה ביפאן נתגלו זני נגיף שפיתחו עמידות ל-Tamiflu ב-18% (!!!) מדגימות נגיף זה שנלקחו מילדים המטופלים בתרופה.

תופעה זאת של התפתחות נגיף עמיד ל-Tamiflu דווקא בילדים מרתקת ביותר מבחינה מנגנונית, אך גם גורמת לדאגה רצינית, בפרט משום שילדים מהווים מקור חשוב להתפשטות נגיפי שפעת בבתי הספר וגני הילדים בהם יש בדרך כלל צפיפות גדולה יותר ומגע הדוק יותר בין הילדים, בהשוואה לאתרים בהם נוכחים מבוגרים. נמצא שהעמידות נרכשת על ידי נגיפים בהם בחלבון neuraminidase 1 מופיעה מוטציה נקודתית בחומצת האמינו היסטידין בעמדה 274 ברצף החלבון הותמרה בחומצת האמינו טירוזין. השאלה הקלינית הרלבנטית ביותר היא האם הנגיפים המפתחים עמידות ל-Tamiflu אמנם מועברים בין אנשים ואם אמנם נגיפים עמידים אלה הם פתוגניים באותה מידה כנגיפים הרגישים לתרופה זו. נכון להיום, אין כל עדות להדבקות בין בני-אדם על ידי נגיף שפעת עמיד לתרופה.
המינון המומלץ ב-Tamiflu הוא שתי טבליות של 75 מיליגרם מדי יום משך 5 ימים למבוגרים, ובילדים מעל גיל שנה המינון הוא תלוי-משקל: אלה במשקל 15 ק"ג או פחות יקבלו 30 מיליגרם פעמיים ביום משך 5 ימים, אלה במשקל 15 עד 23 ק"ג יקבלו 45 מיליגרם באותו רצף, ואלה השוקלים 23 עד 40 מיליגרם יקבלו לפי אותה מתכונת 60 מיליגרם Tamiflu.

חברת Roche היצרנית של Tamiflu נאלצת בימים אלה לאפשר באִי-חֶמְדָה לחברות פרמצבטיות המתמחות בייצור תרופות גנריות כמו Cipla ההודית, "טבע" הישראלית וכן לחברות אחרות, לייצר בעצמן את התרופה האמורה כדי לקדם מחסור עולמי ב-Tamiflu, אם וכאשר יוחלט לטפל באוכלוסיות גדולות של אלה הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה ללקות בשפעת. בתהליך המעבדתי-חרושתי של ייצור Tamiflu נמשך כשנה, והוא כרוך במספר רב של שלבים כימיים הכרוכים בריאקציות פולטות חום באנרגיה גבוהה (ריאקציות אֶקְסוֹתֶרמיוֹת) עד כדי חשש להתפוצצות במעבדה, ומדובר אם כן התהליך ארוך, מייגע ואף מסוכן בהכנת Tamiflu.

אך גם אם Tamiflu מצטיירת בנקודת זמן זו כפתרון ביניים שעשוי לגלות יעילות כנגד זן H5N1 אין ספק שהפתרון החיוני ביותר לטווח המיידי הוא במציאת חיסון של ממש, ביצירת נוגדנים שיעילותם תתבטא כנגד מגוון רחב של זני נגיף השפעת, גם אם אלה נבדלים ביניהם בחלבוני H ו-N שלהם. התרכיב הרגיל של חיסון כנגד זני נגיף ה-influenza הרגיל ממשיך להיות מיוצר בעולם ובשנת 2003 נמכרו 292 מיליון מנות חיסון לשפעת ה"עונתית" הרגילה. אך החל משנת 2004, כשהידיעות מאסיה על אודות שפעת העופות הפכו תכופות ומאיימות יותר, עומדת במוקד העניין הגלובאלי הדחוף, הכנת תרכיב שייחסן באופן יעיל כנגד זן הנגיף H5N1 ואף כנגד H9N2, שני הזנים המחוללים את שפעת העופות. המדינות שבעין הסערה, תאילנד ווייטנאם, נערכות לניסויים קליניים עם תרכיבים המיוצרים עתה; אך במספר מדינות כארה"ב, אוסטרליה, קנדה, צרפת, גרמניה ויפאן, מתחילים ניסויים קליניים כאלה להתבצע.

הציבור במדינות המערב מגלה ערנות ונכונות יוצאות דופן להשתתף בניסויים אלה, והעניין המהול אף במעט דאגה, לאפשרות של מגפה עולמית קטלנית על ידי נגיף חוצה גבולות זה, כבר אינו עניין אקדמי גרידא. אין צורך להרחיק לכת לשנת 1918 כאשר ה"שפעת הספרדית" גרמה לעשרות מיליוני מתים ברחבי העולם, לאחר שהדביקה בדרכה כמיליארד בני-אדם, כמחצית האנושות באותה עת. עדיין טרייה בזיכרון חווית נגיף ה-SARS שגרם לתסמונת הנשימתית החריפה ואשר אף הוא החל מדשדש את דרכו במחוז נידח בסין הרחוקה, ואישה בת 78 שלקתה בו, העבירה אותו בלי-דעת לטורונטו, עיר המהווה סמל לרמת חיים גבוהה בחצי הכדור המערבי. נגיף ה-SARS הפיל למשכב מאות בני-אדם בטורונטו וסביבתה, ו-44 מתוכם אף נפטרו ממחלה חריפה זו.

הכנת תרכיב "חיסוני" של ממש כנגד זן שפעת העופות מעורר מספר שאלות מעשיות ואף לוגיסטיות. מסתבר שחיסון כנגד אנטיגן H5 כשלעצמו אינו יעיל במיוחד כיוון ש-H5 אינו מעורר תגובה חיסונית יעילה, דהינו אנטיגן זה הוא אימוּנגן חלש יחסית, שצריך להזריקו בשתי מנות נפרדות ובריכוז גבוה של H5. לחילופין, צריך להזריק את האנטיגן הזה בתוספת החומר MF59, שהוא adjuvant או חומר כימי "המגרה" ומעורר את מערכת החיסון של האדם כדי שתגיב לחיסון עם H5 ביצירה יעילה יותר של נוגדנים כנגדו. לדוגמה, כאשר חיסנו מתנדבים כנגד האנטיגן H5 שבודדו מהנגיף שחולל את שפעת העופות ב-1997 בהונג-קונג, בתוספת adjuvant, הגיבו הנוגדנים שנוצרו באותם מחוסנים מתנדבים כנגד נגיף שפעת העופות שפעל באסיה בשנת 2004. אך כאן מתעוררת בעיה לוגיסטית: רוב המדינות בעולם אוסרות על השימוש ב-adjuvant בתרכיבי נגיף השפעת, בשל סוגיות בטיחותיות הקשורות לחומר זה כמו גם החשש מתגובות לוואי לא רצויות.
אך חמורה מכך היא הבעיה המעשית בטכניקת הכנת תרכיב כזה: הטכניקה המקובלת להכנת תרכיב כנגד נגיפי שפעת "רגילים" הוא בהזרקת הנגיף לשק החלמון של ביצה מופרה של תרנגולת. הנגיף מתרבה בשק החלמון משכפל את עצמו למספר רב של נגיפי שפעת, ואת אלה ממיתים על ידי חומר כימי מתאים ומשתמשים בנגיף המומת לצורך החיסון.
אך מסתבר לאכזבת הכל, שדווקא נגיף השפעת הנושא את האנטיגן H5, גדל ומתרבה לאט בשיטה שתוארה בביצי תרנגולת מופרים, בין השאר כיוון שנגיפי שפעת העופות גורמים מוות לעוברי האפרוחים באותן ביצים מופרות, כך שהשיטה האמורה אינה יעילה להכנה מהירה של כמויות גדולות של תרכיב כנגד נגיף שפעת העופות.

לאור המגבלות המתוארות מנסים היום לחסוך זמן על ידי שימוש בטכנולוגיה הנקראת reverse genetics שתוארה לראשונה דווקא לנגיפי influenza בשנת 2000. בשיטה זו מחדירים גנים של נגיף שפעת לתוך לולאת DNA המוגדרת כפלסמיד (plasmid). פלסמיד כזה ניתן להחדיר במעבדה לתוך נגיפי שפעת אחרים, ובאופן זה ניתן ליצור נגיף כלאיים (היבריד) המאחד בתוכו את התכונות של שני נגיפי האם ששמשו להכנתו. באופן כזה ניתן להחדיר את הגן המקודד לחלבון hemagglutinin (H5) של נגיף שפעת העופות הפתוגני, לתוך נגיף שפעת "מעבדה" שאינו מסוכן. אגב נגיף "מוחלש" זה אינו מומת לפני הזרקתו לאדם, אלא ניתן בתרסיס לתוך האף (nasal spray), ובכך מקווים לחולל תגובה חיסונית יעילה יותר. במעבדות הנגיפים של מרכז בקרת המחלות (CDC) באטלנטה, משתמשים בתאים הנלקחים מכליות של כלבים על מנת לנסות ולבחון את מידת ההתמזגות של נגיף שפעת העופות הקטלני עם זן שפעת האדם הרגיל-H3N2. במעבדות אוניברסיטת Ersamus ברוטרדאם, מבצעים ניסויים דומים עם זן אחר של שפעת העופות, H7N7, ש"דילג" בשנת 2003 מעופות לבני אדם בהולנד, הדביק כ-1,000 אנשים וגרם למקרה מוות אחד שם.

אך יותר ויותר שאלות תיאורטיות לא פחות מאשר מוסריות ואתיות מתעוררות כעת במוחותיהם של אלה הממונים על סוגיות הבריאות הגלובאלית, אנשי ארגון הבריאות העולמי (WHO). ומה יקרה אם יסתבר שנגיף שפעת אלים, שהוא בן כלאיים של זן שפעת העופות H5N1 "ישתדך" בתקופה הקרובה עם זן שפעת אחר, ליצור זן מגפתי חדש השונה בהרבה מזה שכנגדו מכינים כעת את "התרכיב הבולם"? האם אז יצטרכו להתחיל בהכנת תרכיב חדש לחלוטין? אמנם Webby ו-Webster מטנסי, מהמובילים בחקר נגיף השפעת, מסרו במאמר שהתפרסם בשנת 2004 ב-Lancet, שהם יזדקקו ל-4 שבועות בלבד על מנת להכין תרכיב יעיל מרגע בו יקבלו לידיהם דגימה של הזן האלים העלול לגרום למגפה עולמית.
אך מאחורי הכרזה אופטימית זו מסתתרת בעיה: ממציאי שיטת ה-reverse genetics מחזיקים בזכויות הפטנט לבלעדיוּת השימוש בה, וחברות פרמצבטיות מסרבות כרגע לשלם סכום נכבד הנדרש עבור שימוש בשיטה האמורה. אך גם אם תיפתרנה הסוגיות הכספיות, עדיין יהיה קושי של ממש ליצור די מנות תרכיב במקרה של מגפה עולמית. כרגע מייצרות חברות התרופות 300 מיליון מנות תרכיב בשנה, מה שלא יספק את הדרישה העולמית ברגע האמת. הסיבה לכך היא כמובן כלכלית. תרכיב לנגיף השפעת פחות קורץ כלכלית לחברות אלה בהשוואה לתרופות נדרשות ופופולאריות (blockbuster drugs). בנוסף, ייתכן, בסופו של דבר, שמגפה עולמית של שפעת קטלנית כלל לא תפרוץ, ומלאי ענק של תרופות לא ינוצל.

שיקולים אלה יגרמו לכך שכמו במצבים דומים קודמים האוכלוסיות של מדינות עשירות יזכו לחיסון שיימנע מהאוכלוסיות העניות בעולם. בשנת 2003, תשע המדינות העשירות ובראשן ארה"ב ויפאן, צרכו 62% מכלל המלאי של מנות חיסון כנגד השפעת הרגילה. אך מתברר ששפעת העופות, אם וכאשר, תכה במדינות דרום-מזרח אסיה העניות, שמלאי מנות החיסון ברשותן קטן מאוד. אכן, עולם הרפואה מתבונן קדימה בסקרנות ובדאגה, לבחון האם נגיף שפעת העופות ש"יצא משליטה", יתברר כמכת טבע נוספת שהאנושות כולה עלולה להיפגע ממנה. בסוף אוגוסט 2005 דִווח כתב העת Science על התפרצות מחלה קלה של דרכי הנשימה דמוית-שפעת בכלבי מרוץ (greyhound) בפלורידה, שנגרמה על ידי נגיפי שפעת מהזן H3N8, שהיה ידוע כה כתוקף סוסים בלבד. זו אך דוגמה אחת בסדרה של אירועים בהם נגיף שפעת מזן מסוים "מדלג" מפונדקאי בו הוא היה ידוע מאז שנות ה-60 כגון סוס, ומדביק כלבים. אין כמובן באזכור "חציית קווים" אחרונה זו כדי להניע אותנו מרכיבה על סוסים, או מהתרועעות עם חיות מחמד ככלבים, מחשש שמא זן נגיף השפעת האמור יְאמץ לעצמו פונדקאי נוסף כאדם. אך אין ספק שנגיפי influenza לזניהם, ימשיכו לרתק אליהם בדורות הבאים עניין מדעי, רפואי, ובעיתות מגפה-כמובן עניין ציבורי רב.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע