תרופות וחיסון נגד שפעת, לנוכח הצל המאיים של שפעת העופות

תרופות וחיסון נגד שפעת, לנוכח הצל המאיים של שפעת העופות

חלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בהירארכיה של חומרת מחלות כפי שהיא משתקפת בהתייחסות הציבור אליהן, "שפעת" או "flu" אינה ממוקמת במקום גבוה כלל ועיקר. כשמַאן דְהוּ נעדר יומיים ממקום עבודתו בגין חום גבוה, אף גדוּש העולה על גדותיו, גרון תפוח וכואב, ותחושה כללית "לא טובה", הוא מדווח על "היעדרות כתוצאה משפעת" בלי שטרח אף לראות רופא, כיאה לתופעה מטרידה, בדרך כלל עונתית, התוקפת ומרפּה במין שיגרה ידועה מראש. אך מדי כמה שנים, במחזוריות גלובאלית זוכה השפעת להתייחסות רצינית יותר, ואז היא אף מוגדרת כ"מגיפה". זאת כאשר נגיף ה-influenza מחולל השפעת הוא מזן אלים יותר, כתוצאה ממוטציות המשנות את תכונותיו. כיוון שמדובר בנגיף "משתנה" בתדירות גבוהה, יש קושי בכל הקשור להכנת תרכיב כנגדו, לחיסון מוקדם של אוכלוסיות מועדות לפורענות כקשישים או כאלה עם מחלות לב או אלה עם מערכת חיסון מוחלשת. הבעיה מחמירה שבעתיים בימים אלה, כאשר העולם נקלע לבהלת "שפעת העופות", אותו זן אלים הקטלני בבעלי-כנף, H5N1, שמצא דרכו אל בני אדם שבאו במגע ישיר עם עופות נגועים, ואף אל אלה שלא היו במגע ישיר עם עופות, כאשר כ-55% מאלה שנדבקו בזן זה, נפטרו מהמחלה.

מקרי שפעת העופות התגלו לראשונה בשנת 1997 בהונג-קונג, ולאחר מכן התפשטו למדינות נוספות באסיה הרחוקה, ועתה מתרבים הדיווחים על עופות נגועים בנגיף האלים H5N1 במדינות מזרח-אירופיות. כעת חוככים בדעתם שלטונות הבריאות בעולם כולו, האם מדובר במגיפה העלולה להכות בעולם כולו, ולהביא לתמותה ניכרת בסדרי גודל של מיליוני פטירות ואף למעלה מכך. תחושה כמעט אפוקליפטית זו מעלה בכל עוצמתה את סוגיית ההֵערכוּת של הממסד הרפואי העולמי לקדם פני הרעה, ונשאלת כמובן השאלה מה בדבר חיסון כנגד הנגיף האלים, ומה משמעות החיסון כנגד הנגיף המחולל את ”השפעת הרגילה" בבלימת הנגיף האלים.

אולי יהיה זה נכון להתחיל סקירה זו על נושאי חיסון כנגד השפעת בהצגת "טבלת אֵימה" בה יוצגו כל מגיפות השפעת שתקפו את העולם בעידן המודרני, ולהתוודע לזנים שגרמו להן:

1918-מגיפה עולמית שפגעה בעיקר באירופה. זן השפעת:H1N1 ומספר הקורבנות 40 מיליון.

1957-מגיפה עולמית שהמיתה בין 1 ל-4 מיליון איש. זן השפעת: H2N2.

1968-מגיפה עולמית שהמיתה 1 מיליון איש. זן השפעת H3N2.

1997-שפעת העופות הנגרמת על ידי הזן H5N1, גרמה למחלה ב-18 איש, מתוכם 6 נפטרו בהונג-קונג.

1999-שפעת מזן חדש H9N2 גרמה למחלה בשני ילדים בהונג-קונג.

2003-זן H5N1 מכה בעופות ב-8 מדינות באסיה, ואילו זן חדש H7N7 מדביק 1,000 בהולנד.

2004-אנשים נדבקים בזן H5N1 בוייטנאם ובתאילנד.

יוני 2005-6,000 עופות מתים מהזן H5N1 באגם צ`ינגהאי במרכז סין.

יולי 2005-רוסיה מדללת להקות עופות כאשר שפעת מזן H5N1 מתפשטת לסיביר.

יולי 2005-הזן האלים האמור מתגלה בלהקות אווזים בקזחסטאן.

יולי 2005-שלושה בני משפחה המתגוררת בפרוור עיר באינדונזיה נפטרים מהזן H5N1.

אוגוסט 2005-וייטנאם מחסנת 20 מיליון עופות כנגד H5N1.

אוגוסט 2005-אווזים וברבורים מתים במונגוליה מ-H5N1.

אוגוסט 2005-מגיפת שפעת העופות פוגעת בלהקות עופות בהרי אורל ברוסיה.

ספטמבר 2005-מאז 2003 הזן H5N1 כבר הדביק עופות ב-13 מדינות ובני-אדם ב-4 מדינות.

האִפיון של זני נגיף השפעת השונים על פי הנוסחא HxNy, מתייחס לשני הגליקופרוטאינים שעל פני שטח הפנים של הנגיף, אחד מהם הוא hemagglutinin) H) בעזרתו נקשר הנגיף אל קולטנים נושאי חומצה סיאלית על פני תאי הפונדקאי, והאחר הוא האנזים neuraminidase) N), בעזרתו מבקע הנגיף את אותו קולטן על פני התא אליו הוא נקשר. פעולה אנזימטית זו מביאה לשחרור הנגיף מתאחיזתו את התא הפונדקאי, ומאפשרת לו להיקשר אל תאים אחרים אותם הוא תוקף. ללא פעילות האנזים neuraminidase, הדבקת הנגיף הייתה מוגבלת לתא אחד בלבד, מה שלא היה מאפשר לגרום למחלה. אנזים זה מאפשר גם את פלישת הנגיף אל דרכי האוויר העליונות של מערכת הנשימה, כנראה על ידי ביקועם של שיירי חומצה סיאלית על פני רקמת ה-mucin הרירית המכסה את רקמת החיפוי (אפיתל) של דרכי האוויר. זני influenza A יכולים אם כך להיות שונים ביניהם על פי הרכב כל אחד משני המרכיבים האחרונים, H ו-N, ובהתאם לכך זוכים אלה גם למספרים השונים: H1N1 כגרסא של "השפעת הספרדית" משנת 1918, או H5N1 הרלבנטי לשפעת העופות הנוכחית.
זן אחרון זה עובר מוטציות מהר יחסית, ואי-יציבות זו במבנה חלבוני מעטפת הנגיף, משמש אותו להימלט ממנגנוני ההגנה של הגוף ביצירת נוגדנים כנגדו.

על פי ארגון הבריאות העולמי (WHO), זן H5N1 החל מופץ לפני שנת 1997 בחלקי אסיה השונים דווקא בבקר, אלא שהתסמינים להם הוא גרם בבקר היו מתונים ביותר ולא עוררו עניין. בשנת 1997 חלה בו מוטציה שגרמה לו בתחילה להיות מאוד אלים באפרוחים, בהם הוא גרם למוות תוך יומיים מהדבקתם. אך בשנת 2004 עבר זן זה מהפך נוסף והוא שוב תקף בקר באסיה וכן נתגלה לראשונה בעכברים שם. לקראת סוף שנת 2004 הוא אף הגביר את מגוון הפונדקאים שלו ואז כבר דווחו על כך שנגיף זה הדביק חתולים ונמרים, ועוד גרוע מכך: זן זה סיגל לעצמו יכולת הישרדות ארוכה יותר בסביבה החיצונית, מחוץ לפונדקאים בהם הוא מתרבה בתוקף היותו כנגיף יצור טפילי החייב לחדור לתאים בהם הוא מתפתח. במקרה של נגיפים "יציבים" כ-Polio או Measles הגורמים לשיתוק ילדים או לחצבת, בהתאמה, מכינים תרכיב כנגד הנגיף ומחסנים בו את האוכלוסייה.
תרכיב זה מכיל נוגדנים כנגד חלבונים או אנטיגנים על מעטפת הנגיף, המסייעים לנטרל אותו ולמנוע מחלה. אך כשמדובר בנגיף ה-influenza הגורם לשפעת, חיסון מהסוג האחרון אינו מתאים שכן השינויים התכופים באותם שני אנטיגנים H ו-N על פני נגיף זה, יגרמו לכך שהכנת תרכיב כנגד זן HxNy לא ינטרלו נגיף בו יחול שינוי באנטיגן H במהלך חורף אחד שיסבו את הנגיף הזה לזן HxNz , לדוגמה. לכן צריך להֵיעזר במלחמה במגיפה עתידית של שפעת לסוגיה בתרופה שתנטרל את פעילות האגלוטינין-H (קישור הנגיף לתא הפונדקאי) או שתנטרל את פעילות האנזים neuraminidase-N, המאפשר לנגיף לעבור מתא מודבק אחד לשכניו.

כיום נמצאים בארסנל חברות התרופות והממסד הרפואי בעולם 4 תרופות לטיפול או למניעה (prophylaxis) של הדבקות בנגיף ה-influenza: שתי תרופות הוותיקות יותר שאושרו לשימוש עוד בשנת 1993, amantadine ו-rimantadine (שם מותג Flumadine), שייכות למשפחת תרופות המפריעות לנגיף שחדר לתא הפונדקאי בשלב "ההתערטלות" שלו, דהינו אותו שלב מאבד נגיף את המעטפת החיצונית שלו (uncoating) וחומצת הגרעין שלו מתחילה את תהליך שכפולה ליצירת נגיפי-בת רבים. שתי תרופות אלה יעילות רק כנגד הנגיף influenza A2, הזן ה"אסייתי", על ידי שהן נקשרות לחלבון הנגיפי M2, ובכך מפריעות להסרת מעטפת הנגיף לאחר חדירתו לתא. אך השימוש בשתי תרופות אלה מוגבל הן בשל מספר תופעות לוואי רעלניות ובפרט השפעתן על מערכת העצבים, וכן כיוון שהנגיפים המטופלים בתרופות אלה פיתחו עד מהרה עמידות כנגדן, והסתבר שהזנים העמידים שהם יציבים מבחינה גנטית ועלולים להיות מועברים בהדבקות מאדם למקורבו, והם פתוגניים באותה מידה כמו נגיף הבר, וגרוע מכך הם יכולים להמשיך והתרבות ולהיות מופרשים בנוזלי גוף של אותם מטופלים עם מערכת חיסונית פגומה או מוחלשת ובכך להפוך למקור מתמשך של הדבקות עם זן נגיפים עמיד לתרופות אלה. ההופעה של עמידות בנגיפים המטופלים בשתי תרופות ממשפחת ה-adamantanes, מגבילה אם כן את יעילות השימוש בהן.

שתי התרופות האחרות העומדות היום בחזית המאבק בנגיף ה-influenza הן zanzmivir (שם מותג Relenza) ו-oseltamivir (שם מותג Tamiflu) פועלות למעשה כמעכבות את פעולת האנזים neuraminidase, ובכך מפריעות לשחרור נגיפי שפעת מהתאים המודבקים, ובכך נמנעת התפשטות הנגיף והמחלה בדרכי הריאות. כיוון שההתרבות של נגיף השפעת בצינור הנשימה מגיעה לשיאה בין 24 ל-72 שעות מהופעת המחלה, שתי התרופות האחרונות הפועלות בשלב התרבות הנגיף, צריכות להינתן מוקדם ככל האפשר. בניגוד לשתי תרופות האדמנטנים הותיקות, התרופות מהדור החדש שהן יקרות בהרבה מקודמותיהן, מעכבות neuraminidase, אינן גורמות לתופעות לוואי רעלניות ואינם מעודדות יצירת נגיפי-שפעת עמידים להן. אך החשוב מכל היא תכונת שתי התרופות האחרונות לגלות יעילות כנגד כל זני נגיף השפעת בכך שהן מעכבות פעילות אנזים העומדת ביסוד ההדבקה וההתפשטות של כל נגיפי influenza. תכשיר Relenza מגיע בצורת אבקה המוחדרת בעזרת משאף, ואילו Tamiflu כטבליות לבליעה. גם יעילות הטיפול בשתי תרופות אלה רבה יותר ככל שמקדימים בו.

ניסוי משנת 2003 עם Tamiflu בקרב 1,426 חולי שפעת הראה שכאשר הטיפול החל 12 מתחילת התסמינים קיצר את מהלך המחלה ביותר משלושה ימים, ולעומתו טיפול באותה תרופה שהחל בין 36-48 מתחילת התסמינים הראה יעילות מופחתת בהרבה. מה יעילותן של שתי התרופות האחרונות בהפחתת סבל או אף תמותה בקרב קשישים? סקירה (meta-analysis) של ניסויים קליניים שנערכו לפני שנת 2002 בקרב קשישים מעל גיל 65 שנה או אלה עם מצבים קליניים כרוניים, הראו ש-Relenza הפחיתה את פרק הזמן עד להיעלמות התסמינים ביומיים, אם כי Tamiflu היה יעיל פחות ובממוצע קיצר את הזמן מתחילת הטיפול בו עד להתפוגגות התסמינים בחצי יום בלבד. ומה באשר לילדים? כאן דווקא מתהפכות היוצרות לגבי יעילות שתי התרופות האמורות: ניסוי קליני ב-471 ילדים בני 5 עד 12 שנה בהם ניתן הטיפול ב-Relenza

בין 36 עד 48 שעות מתחילת התסמינים, נמצא שתרופה זו קצרה את משך התסמינים ביום אחד בממוצע. לעומתה, טיפול ב-695 ילדים בגיל 1 עד 12 שנה ב-Tamiflu שהחל באותו פרק זמן מתחילת התסמינים כמו במרקה של Relenza, הביא לקיצור מהלך המחלה ב-1.5 ימים בממוצע. מה שמרשים יותר, שהטיפול בילדים עם שפעת ב-Tamiflu הפחית ב-44% את התרחשות דלקת חריפה של האוזן התיכונה (otitis media) שהיא סיבוך שכיח בילדים עם שפעת. בכתבת ההמשך נמשיך ונדון בהיבטים שונים של טיפול ומניעה של שפעת לאור הצל המאיים של שפעת העופות.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע