פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
Lp(a) מכיל את החלבון apo(a) ונמצא במחקרים אחדים כגורם סיכון של טרשת עורקים מחלת לב כלילית ושבץ-מוחי (Nordestgaard וחב' ב-European Heart Journal משנת 2010, Kamstrup וחב' ב- Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation משנת 2011, ו-Smolders וחב' ב- Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation משנת 2007.
ליפופרוטאין (a) או Lp(a) תואר לראשונה בשנת 1963 על ידי החוקר הנורווגי Kare Berg במאמר שהתפרסם ב. Acta Pathol Microbiol Scand הגן האנושי המקודד לליפופרוטאין זה שובט ב-1987.
גן זה ממוקם על כרומוזום 6q26-27. אחד האתגרים הגדולים במחקר על המשמעות הקלינית של Lp(a) נעוצה בכך שהוא מופיע רק בבני-אדם ובקופים, אך לא בחיות מעבדה מקובלות אחרות. קושי אחר המתייחס לפיזיולוגיה של (Lp(a) הוא שאיננו יודעים עדיין כיצד הוא עובר קטבוליזם או כיצד הוא מתפנה מהגוף. ברור יחד עם זאת ש (Lp(a) אינו מתפנה מן הדם על ידי הקולטנים ל ,LDL אם כי נראה שהכליות הן בעלות תפקיד בפינוי מולקולה זו מהפלזמה, באופן שתקופת מחצית החיים שלה בדם אינה עולה על 3-4 ימים.
סוגיה שעדיין לא נפתרה מתייחסת למשמעות הפיזיולוגית ה"לא-פתולוגית" של Lp(a):
עצם העובדה שישנם בני-אדם רבים שרמות Lp(a) נמוכות ביותר (מתחת ל-2 מיליגרם/ד"ל), וישנם אף כאלה שרמות Lp(a) בדמם אינן ניתנות כלל לגילוי כאשר הם בריאים לחלוטין, מעצימה את סוגיית המשמעות הפיזיולוגית של ליפופרוטאין זה.
.
כיום מדובר על 2 מחקרים ב-phase 2 שנועדו לפרש את שגרת ההתנהלות של Lp(a). מדובר בתכשירים תרפויטיים חדשים המפחיתים את רמת .Lp(a) יש ראיות התומכות בהשערה ש-Lp(a) משחק תפקיד במחלת לב ובטרשת עורקים, אך עד כה אין תרפיות יעילות להפחית את Lp(a).
כאשר חושבים על התרפיות הספציפיות שבאופק מחשבה כמובן על זו שיכולה להפחית את Lp(a). נתחיל עם pelacarsen שהוא אוליגונוקלאוטיד antisense (להלן ASO). רוב התרפיות ניתנות בהזרקה ורובן פועלות על בסיס חומצת הגרעין.
Pelacarsen נבחן בניסוי phase 2, וכולנו משתוקקים כבר לקבל את התוצאות של ניסוי זה, כנראה במהלך השנה הקרובה. תוצאות אלו יתנו לנו מידע האם pelacarsen מסוגל בהפחתה של Lp(a) להפחית גם את הסיכון הקרדיו-וסקולרי? זאת בהנחה שיכולת ההפחתה של Lp(a) על ידי תכשיר זה מגיעה ל-80%.
זו הפחתה מרשימה בהחלט, שכן כרגע אין לנו תכשירים יעילים אחרים. בנוסף, אין לנו מושג מה רמת הפחתת L(a) הנדרשת שניתן לתרגמה לתועלת קלינית משמעותית. התחושה המסתמנת היא שצריך להפחית את רמת Lp(a) ב-50-75 מיליגרם/דציליטר, וקיימת האמונה ש-pelacarsen אכן מסוגל לאתגר זה וכן למחשבה שהפחתה כזו תוריד אירועים קרדיו-וסקוריים משמעותיים ב-15-20%.
יש לנו נתונים מניסויים עם מעכבים של PCSK9 המראים הפחתה נמוכה יותר ב-Lp(a) של בערך 25-30%, עם שני המעכבים evolocumab ו-alirocumab, שתרמו לתועלת הקלינית בניסוים אלה. שני מעכבים אלה נמצאו באמת יעילים בהפחתת LDL, תוך הפחתת Lp(a). המחשבה היא שאם הפחתה של 25-30% ברמת Lp(a) יעילה, הרי צפוי שהפחתה ל 80% תהיה אף יעילה יותר.
small interfering RNAs (להלן siRNAs): בנוסף ל-pelacarsen ישנם בצינור עוד מספר תכשירים תרפויטיים, כולל שלושה siRNAs הנמצאים בניסויים ב-phase 2 וב-Phase 3 בנקודת זמן זו.
מדובר ב-olpasiran, שהביא להורדה של 95% ב-Lp(a), וכן ב-lepodisiran שנכנס כעת לשלב phase 3 למרות שלא ראינו עדיין בשלמותם את תוצאות הניסוי ב-phase 2 של תכשיר זה.
אנו רואים הורדה של 90% ברמת Lp(a) או אף יותר מכך, עם כל תכשירי siRNA בהקשר של משך ההשפעה שלהם. אנו מוצאים שהשפעת zerlasiran מתחילה להתמתן מהר יותר מאשר ההשפעה של שני התכשירים הקודמים, אך גם כך, השפעתו ניכרת למשך 3-6 חודשים.
באשר לתוצאות עם lepodisiran יש הפתעה מסוימת שבאה לביטוי בניסויים אחדים המראים שגם טיפול חד פעמי הביא להשפעה שנמשכה שנה שלימה. ממצאים אל נראים ממש מבטיחים, ואמנם במחקר ACCLAIME התוצאים הקרדיו-וסקולריים של מחקר רחב יריעה זה שנמשך 6 חודשים ייתן לנו מידע שיסייע להפחתת תדירות ההזרקות.
לגבי תכשיר אחר, inclisiran, טיפול אחד או שניים בשנה משיג את המטרה. באשר לתכשיר zerlasiran, הוא אמנם משיג הפחתה ניכרת ברמת Lp(a), אם כי משך ההשפעה של תכשיר זה מעט קצר יותר בהשוואה לתכשירי siRNA אחרים שנלמדו עד כה.
המשמעות האופטימית של תכשירים אלה, היא שכולם נראים יעילים, נסבלים היטב, ומגיעים בתקופה זו למרפאות, באופן שמאפשר לקלינאים ולמטופלים בחירה נרחבת באיזה תכשיר יבחרו. בנוסף, תכשירים אלה ניתנים להזרקה עצמית אחת לחודש או לשלושה חודשים, בתלות במצב הקליני של המטופל.
מה שמבטיח אף יותר שמתחילים לעלות על המדפים תכשירים כמו muvalapin, שניתנים להילקח באופן פומי, ולחסוך בכך את הצורך בהזרקה. אכן, muvalapin ניתן פומית אחת ליום בהיותו מולקולה מעכבת קטנה, המונעת את הקישור של apo(a) ל-apo(B).
בכינוס האגודה הקרדיולוגית האירופית משנת 2022 הוצגו ראיות לכך שניתן להשיג עם muvalapin הפחתה של בערך 65% ברמת Lp(a).
בכינוס האמריקני של קדיולוגים משנת 2024 דווח שתכשיר זה אף יעיל יותר בהפחתת Lp(a) ועשוי להגיע ל-70% או אף ל-80% אם השיטה של מדידת Lp(a) ספציפית יותר.
הבטיחות ומשך ההשפעה של muvalapin נראים טוב. אתגר מעניין שאנו נתקלים בו הוא בהקשר של סוג הבדיקה שכן מניעת הקישור בין apo(a) לבין חלקיק apo(B) חשובה, והבדיקה המסורתית שמדדה רק את apo(a) ללא התחשבות בשאלה אם הוא קשור ל-apo(B), עלולה להיות הערכה שמרנית ולא מדויקת. בנוסף ל-pelacarsen, תכשיר חדש, olpasiran, נמצא כעת בניסוי בשלב phase 2 להפחתת רמת Lp(a).
השפעות מטבוליות של Lp(a)
הטיפול הפשוט ביותר כיום במקרים של Lp(a) מוגבר הוא של 1-3 גרם ניאצין מדי יום, שעשוי להפחית את רמתו ב-20-30%). מטה-אנליזה הראתה ש-atorvastatin עשוי להפחית רמותLp(a) (Takagi ו-Umemoto ב- International Journal of Cardiologyמשנת 2012). במקרים חמורים כגון היפרכולסטרולמיה משפחתית המטרה היא להפחית את רמת Lp (a) מתחת ל-50 מיליגרם/דציליטר. מטה-אנליזה של 6 ניסויים קליניים הוכיחה שהוספה של flaxseed מפחיתה באופן מתון את רמת Lp(a) (Sahebkar וחב' ב- Alternative Therapies in Health and Medicine משנת 2021). גם טסטוסטרון ידוע כמפחית רמות Lp(a), בעוד שטיפול באסטרוגנים בנשים בגיל חידלון הווסת מפית אף הוא רמות Lp(a) (Anagnostis וחב' ב-Maturitas משנת 2017, וזו גם השפעת tamoxifen (Sahebkar וחב' ב-Drugs משנת 2017).
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
12/01/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
