פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
Nilotinib (שם מותג (Tasigna, הוא תכשיר שקיבל את האישור של ה-FDA לטיפול ב-chronic myeloid leukemia, נמצא משפר תסמינים קוגניטיביים של מטופלים עם שיטיון עם תאי Lewy, זאת בניסוי phase 2 אקראי, כפול סמיות ומבוקר כנגד פלצבו.
ממצא זה נמצא בתיאום עם ניסוי מוקדם יותר שהראה השפעות משנות מהלך מחלה במטופלים עם פגיעה קוגניטיבית מתונה או אלה עם אלצהיימר.
בעל המחקר, Raymond Turner איש בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ורג'טאון בוושינגטון DC טוען שמדובר במעכב של טירוזין קינאז במחלות נוירו-ניווניות, והוא הרצה את הדברים בכינוס הקליני ה-17 של מחלת אלצהיימר.
Nilotinib היא תרופה מכווננת (ממוקדת מטרה) מסוג מעכבי טירוזין-קינאז. טירוזין-קינאזות הם אנזימים המעודדים את הצמיחה והחלוקה של תאים סרטניים. חסימת פעילותם יכולה להאט את קצב גדילת התאים הסרטניים.
התרופה חוסמת את פעילותו של חלבון Bcr-Abi המיוצר על ידי תאי לוקמיה (CML) בהם קיים שיבוש בכרומוזום המכונה פילדלפיה.
נילוטיניב היא כמוסה אדומה שנוטלים פעמיים ביום עם כוס מים מלאה, בהפרש של 12 שעות ולא פחות מ-8 שעות. אין ליטול את התרופה עם תכשירים נוגדי צרבת הפוגעים בספיגתה.
בעת הטיפול בתרופה אין לשתות מיץ אשכוליות המפחית את רמת התרופה בדם.
קוגניציה טובה יותר עם פחות נפילות:
Nilotinib הוא מעכב של טירוזין קינאז המכוון באופן מועדף כנגד הקולטנים של מקטע discoidin.
ה-Discoidin domains (להלן DS) נמצאים בקרב אאוקריוטים ופרוקריוטים בין החלבונים הרב-מקטעיים החוץ-תאיים והטרנס-ממברנליים.
מקטעים קטנים אלה משחקים תפקידים שונים ויכולים להגיב עם פוספוליפידים, עם גליקנים ועם חלבונים, כולל עם קולאגנים. מקטעי DS המכילים חלבונים מעורבים בתהליכי ספיחה בינתאית, נדידה, גדילה, ושינויים במשתית (matrix), וחלקם משחקים תפקיד בקרישת דם.
מוטציות במקטעי EDS נכרכו במגוון מצבי מחלה, וחשיבותם רבה במיוחד בשני קו-פקטורים של קרישת דם, פקטור V ו-פקטור VIII, כמו גם בקולטנים הטרנס-ממברנליים של נוירופילין.
Nilotinib נמצא במחקרים קדם-קליניים להיות בעל היכולת של חדירה למוח והפחתה של הרבדים ה-בטא-עמילואידיים וסבכי tau. בניסוי phase 2 43 מטופלים עם שיטיון עם תאי Lewy, הם חולקו אקראית להיות מטופלים עם 200 מיליגרם של nilotinib פומי או עם פלצבו לתקופה של 6 חודשים.
הציון הכולל הממוצע של קביעת קוגניציה על פי ועידת Montreal (להלן MoCA) היה 19 בשתי הקבוצות, המצביע על שיטיון קל עד מתון, וה-International Parkinson and Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale היה 19, המעיד של פרקינסוניזם מתון בשתי הקבוצות.
בהשוואה לפלצבו, nilotinib גרם להגברה בנוזל הצרברוספינלי (CSF) של amyloid-β 42, ולירידה בסך של α-synuclein, למרות שההבדלים לא השיגו משמעות סטטיסטית. נמצאה גם ירידה ב-p-tau181 וביחס של p-tau181 לסך tau בקבוצת מטופלי nilotinib בהשוואה למטופלי פלצבו שלא היה משמעותי במיוחד, על פי Turner.
יחד עם זאת, היחס של p-tau181 ל-amyloid-beta 42 היה מופחת משמעותית בטיפול עם nilotinib. תכשיר זה הביא לעלייה משמעותית (p=0.004) ברמת דופאמין ב-CSF, מ שיכול להיות בעל השפעה על ה-neurotransmission הדופמינרגי.
מבחינת התוצאים הקוגניטיביים לאחר 3 חודשי טיפול, ממצאי סקלת ההערכה של מחלת אלצהיימר שופרו בעקבות הטיפול עם נילוטיניב ב-2.8 נקודות לעומת פלצבו באופן משמעותי (p<0.037). נילוטיניב הביא גם לשיפור משמעותי של 0.9 נקודות במדד MDS-UPDRS Part I (קוגניציה) וללא השפעה על מדד MDS-UPDRS Part II (פעילויות יומיות של חיים סדירים), או על מדד MDS-UPDRS Part III (פעילות מוטורית).
נילוטיניב גם הפחית את התסמינים של רגזנות ואפתיה כפי שמדווחים בני המשפחה המסייעים למטופל.
במינון יומי של 200 מיליגרם, "כל הביו-סמנים וכל התוצאים הקליניים והקוגניטיביים נעו בכיוון הנכון" על פי Turner.
כיוונים מלהיבים וקומבינציות מרתקות בעקבות הטיפול עם נילוטיניב:
תכשיר זה נמצא בטיחותי ונסבל היטב, כאשר דווקא קבוצת הפלצבו היו תופעות לוואי משמעותיות יותר (74 לעומת 37). נמצא שיש עלייה ברמת המינון היומי בטיפול עם levodopa בקבוצת מטופלי הפלצבו, אך לא נמצאה עלייה כזאת בקרב מטופלי נילוטיניב, מה שיכול להעיד על יותר פרקינסוניזם או התקדמות במחלה בקבוצת הפלצבו.
על פי Turner, נרשמו פחות מעידות בקבוצת נילוטיניב מאשר בקרב המטופלים עם פלצבו (6 לעומת 21), ירידה של 70% שיכולה לנבוע משיפור הקוגניציה בטיפול עם נילוטיניב.
התבוננות על התמונה הגדולה יותר, קובעת Heather Snyder, בכירה בחקר אלצהיימר, שאולי ההיבט המרגש והמעודד ביותר שהשתמע בכנס על מחלה זו בשנת 2024, היה מספר הכיוונים החדשים והגישות הקומבינטוריות של טיפול באלצהיימר ובמחלות אחרות הגורמות לשיטיון שהוצגו בכינוס. לדבריה, המחקר על נילוטיניב היא דוגמה טובה לכך.
תופעות לוואי של נילוטיניב:
ייתכנו כאבי או התכווצות שרירים וכן שינויים קלים בתפקודי הכבד.
תיתכן הפחתה בספרת כדוריות דם לבנות ולפיכך יגבר סיכון לזיהומים או לדלקות.
ייתכן גם מספר ירוד של טסיות מה שעלול להגביר דימומים.
ייתכנו שינויים בעור כגון פריחה דמוית-אקנה, אדמומיות, יובש או גרד בעור.
התרופה מעלה את רמות הכולסטרול והטריגליצרידים בדם.
יתכנו תסמינים של מערכת העיכול כגון עצירות, ושלשולים וכאבי בטן, ולעתים פחות שכיחות לדלקת של הלבלב.
צריכת ניוטיניב עלולה לגרום למיימת שעלולה להתבטא בנפיחות כללית, התנפחות של הבטן, הרגליים, הפנים, הידיים והרגליים.
מומלץ לא להיכנס להריון בזמן נטילת נילוטיניב, שכן עלול להיגרם נזק לעובר. כ
מו כן יש להימנע מהנקה בזמן הטיפול בתרופה, היות וקיימת אפשרות שהיא עוברת לחלב האם.
חיסונים: יש להימנע מקבלת חיסונים המבוססים על נגיפים חיים או מוחלשים (לא מומתים) במהלך הטיפול בנילוטיניב וחצי שנה לאחריו.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
04/01/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
