Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תרופה מודרנית למחלה עתיקה – הפאטיטיס B

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

הדבקה כרונית עם נגיף Hepatitis B (להלן HBV) פוגעת ב-4% מאוכלוסיית העולם, וגורמת מדי שנה ל-1.5 מיליון מקרים חדשים ולמותם של 820,000 אנשים המאכלסים את כדור הארץ בעיקר משחמת הכבד ומקרצינומה של הכבד (Trepo וחב' ב-Lancet משנת 2014 ומנתונים שהתפרסמו לפני חודשים אחדים ב-Lancet Gastroenterology & Hepatology).

זו מחלה עתיקה, שמקורה בשנים שלפני הנדידה של האדם המודרני מיבשת אפריקה (Locarnini וחב' ב-Frontiers in Microbiology משנת 2021), וכיום היא נפוצה בכל האוכלוסיות בעולם.
כצפוי, השכיחות הגדולה ביותר של HPB היא באסיה ובאפריקה, כאשר היא פוגעת רק ב-0.3% מהאוכלוסיה האמריקנית (Roberts וחב' ב-Hepatology משנת 2021). הבקרה ובאופן אולטימטיבי של הכחדת הנגיף והמחלה לה הוא גורם, היו ניתנים להשגה בחיסון רב-אוכלוסייתי.
אכן, בארה"ב חיסון בילדות כנגד HPV, אותחל בשנת 1991 מה שהביא למקרים נדירים של המחלה באמריקאים בני 30 שנה ומטה. המלצות עדכניות הן לחסן כנגד הנגיף את כל המבוגרים (Weng וחב' ב-Morbidity & Mortality Weekly Report משנת 2022).
יחד עם זאת, היתרונות בחיסון כנגד HBV, הגיעו באיחור לגבי אנשים שנולדו ולקו בהדבקה כרונית עם הנגיף האמור לפני שנת 1991, ולמעשה פחות ממחצית המבוגרים אף לא יודעים שהם נושאים בקרבם את הנגיף, ולפיכך גם לא יודעים שהם יכולים להיות מטופלים כנגדו ולחסוך מעצמם תחלואה קשה שעלולה אף להיות קטלנית.

 

המטרה של הטיפול היא להשיג ריפוי תפקודי , דהיינו איבוד לטווח ארוך של אנטיגן שטח הפנים של הנגיף HBV, HBsAg, ואי היכולת לגלות בנסיוב DNA של הנגיף לאחר הפסקת הטיפול (Cornberg וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2020, ו-Tout וחב' באותו כתב עת מאותה שנה).
למרות טיפול ממושך עם אנלוגים של נוקלאוזידים או נוקלאוטידים (NA therapy), שהיוו קו טיפול ראשון במקרי הדבקה עם HBV (Terrault וחב' ב-Hepatology משנת 2018(, פחות מ-5% מהמטופלים נמצאו עם אובדן HBsAg לאחר 12 חודשי טיפול, מה שהדגיש את הצורך בתכשירים חדשים להשגת מטרה זו (Song וחב' ב-Virology Journal משנת 2021 ו-Lok וחב' ב-Hepatology communications משנת 2019).

 

הטיפול במקרים של הדבקה כרונית עם HBV, מתבסס כיום שתי תרופות: Eentecavir (שם מותג Paraclude), ו-tenofovir disoproxil fumarate ) שם מותג Viread).
שתי התרופות הללו יעילות גם בשל העובדה שנדירה ביותר התהוות זני נגיף העמידים כנגדן, וכן בכך שתופעות הלוואי שלהן קלות עד מתונות (כך לדוגמה tenofovir עלול לעתים להיות טוקסי לכליות).
לעומת יתרונות אלה, אין ביכולתן של התרופות האמורות להשמיד את הנגיף באופן גורף, ולפיכך יש הכרח להמשיך וליטול אותן פומית למשך שנים, שכן הפסקת הטיפול עם תרופות אלו יגרום לשיקום הנגיף ולגרימת הפאטיטיס חריפה. גם השפעות הלוואי שלהן מעטות (tenofovir עלולה לעיתים לפגוע בכליות).
מאידך גיסא, אף אחת מהתרופות לא יכולה לסלק כליל את הנגיף לכן יש להקפיד וליטול התרופה, טבלייה אחת ליום, במשך שנים. אם מפסיקים את הטיפול, הנגיף חוזר תמיד, לעיתים קרובות בצורת דלקת כבד חדה וקשה.

 

יש לציין שעדיין יש מקום, במצבים מתאימים, גם לתכשירים מהדור הראשון של התרופות מהקבוצה הזאת, lamivudine (שם מותג 3TC וכן Zeffix) וטלביבודין (שם מותג Sebivo ) הפועל כ-thymidine β-L-nucleoside analogue.
שני תכשירים אלה יעילים ובטוחים, והמגבלה העיקרית של השימוש בהם היא התהוות של זנים עמידים thymidine β-L-nucleoside analogue להם, אם כי באופן לא שכיח.
כאמור, תרופות אלו מאפשרות שימוש ארוך טווח בהן, ירידה ברמות האנזיםalanine transferase (ALT) וירידה ניכרת במקרי שחמת וסרטן הכבד. מדוע אם כן אנו זקוקים לתרופות נוגדות HBV חדשות, אם התרופות הקיימות הן יעילות ונסבלות על ידי והמטופלים בהן ? ההזדקקות לגישות טיפוליות מעודכנות, נובעת מהמורכבות הייחודית של הרפליקציה של HBV, והיכולת של נגיף זה להמשיך ולהתקיים למרות דיכוי ניכר שלו. לפיכך, גם כאשר מוצאים פינוי של DNA נגיפי מהנסיוב, ובהיעלמות של האנטיגן hepatitis Be מהנסיוב (להלן HBeAg), עמוד השדרה הרפליקטיבי של HBV (הידוע כ-covalently closed circular DNA (או cccDNA) מסוגל לשרוד בהפטוציטים, בהיותו מוגן על ידי מיקרו-כרומוזום.
רוב המטופלים נשארים חיוביים לאנטיגן שטח הפנים של הנגיף הידוע כ-HBsAg, ולכן נמצאים בסיכון של relapse כאשר הטיפול מופסק, והמשבר הבריאותי עלול להיות חמור ואף קטלני.

לכן, מה שנחוץ הוא תכשיר שיביא לפינוי של ה-DNA הנגיפי, כמו גם לפנוי של אנטיגן השטח HBsAg, מה שיאפשר להפסיק בשלה הראוי את הטיפול בתכשירים שהוזכרו למעלה ללא הסתכנות של משבר, מצב המכונה "ריפוי תפקןדי".
תוצאות של תרפיה חדשה העשויה לפנות מהנסיוב את חומצת הגרעין הנגיפית כמו גם את האנטיגן HBsAg, תוארה בימים אלה כעל ידי Yuen וחב' ב-New England Journal of Medicine. התכשיר החדש המתואר על ידי חוקרים אלה, bapirovirsen, הוא תכשיר מבוסס-RNA שפעולתו antisense ומכוון כנגד רצפים של RNA המצויים בכל ה-mRNAs של HBV, כולל אלה האחראיים לסינתזה של האנטיגנים של ,HBV כמו גם מכוון כנגד ה-RNA הקדם-גנומי שהוא שלב הביניים דרכו נעשית הרפליקציה של ה-cccDNA של הנגיף.

 

ה-antisense RNA עושה שימוש בבסיסים ריבונוקלאידים שעברו מודיפיקציה מה שמשפר את הספיגה שלו, גורם לעמידות מפני דגרדציה אנזימטית, ומשפר את הזיקה שלו ל-mRNAs שלHBV שמוביל לדגרדציה שלהם.
בניסוי קליני phase 2 המתואר על ידי Yuen וחב', המשתתפים חולקו באופן אקראי לכאלה שקיבלו beirovirsen במינון של 300 מיליגרם בהזרקה תת-עורית, אחת לשבוע במשך 12 או 24 שבועות, מינון שהופחת או לא הופחת לאחר 12 שבועות, התוצא הראשוני היה היעדר זיהוי של DNA נגיפי למשך 24 שבועות לאחר הפסקת הטיפול בתכשיר החדש. תוצאת הטיפול נבחנה גם בהקשר של גילוי בנסיוב המטופלים של האנטיגנים HBeAg ו-HBsAg.
בסיכום תוצאות הניסוי נמצא שרק 26 ממשתתפיו (המהווים 6% מכלל המשתתפים) לא הושפעו מהטיפול. כמו כן הטיפול ב-bevirovirsen למשך 24 שבועות, הביא לשיעור תגובה יעיל יותר מזה שנמשך 12 שבועות בלבד (8.4% לעומת 1.6%). כצפוי, בין משתתפי הניסוי שהיו בבסיס הניסוי היו עם רמות נמוכות יותר של HBsAg הגיבו טוב יותר לטיפול, בהתאם, בין המשתתפים בניסוי שטופלו ב-300 מיליגרם מהתכשיר לשבוע במשך 24 שבועות ואשר היו עם רמות נמוכות יותר של HBsAg (פחות מ-3,000IU/מ"ל), שיעור בתגובה לטיפול היה 19%, בהשוואה לאלה עם רמות גבוהות של HBsAg בבסיס הניסוי בהם שיעור התגובה לטיפול היה רק 7%.

 

ניסויים נוספים עם bapirovirsen לבטח מוצדקים, תוך טיפול עם 300 מיליגרם של תכשיר זה למשך 24 שבועות.
אכן, משך הטיפול עשוי להיות מודרך באופן הטוב ביותר על ידי מדידת רמות HBsAg בבסיס הטיפול. מחקרים עתידיים עם bepirovirsen צריכים לכלול קבוצות פלצבו, לא רק על מנת להוכיח את יעילות התכשיר, אלא גם על מנת להבין באופן מובהק יותר את בטיחותו. בניסוי לא מבוקר זה של Yuen וחב' תופעות לוואי היו שכיחות.
הסיבה הגדולה ביותר לדאגה, היו הרמות המוגברות של האנזים ALT שהיו שכיחות יותר באלה שקיבלו טיפול מוקדם המכוון לעכב את DNA polymerase של הנגיף שעשוי להיות אחד מששת התכשירים שאושרו על ידי ה-FDA: lamivudine, adefovir, ,telbivudine entecavir, tenofovir disoproxil fumarate או tenofovir alafenamide, ומוגדר כ- NA, או nucleotide analogues זאת בהשוואה לאלה שלא קיבלו NA (41% לעומת 17%).
שני מקרים חמורים של הפאטיטיס חמורה בקרב משתתפי הניסוי שאילצו אשפוז אירעו במשתתפי הניסוי שלא קיבלו NA therapy מה שמצביע על כך שהטיפול עם bepirovirsen צריך להיות משולב עם NA therapy. יחד עם זאת, נותרות שאלות קריטיות: האם הרמה השלילית שלHBsAg תישאר בעינה מעבר ל-24 שבועות של טיפול? מתי ניתן להפסיק בצורה בטיחותית טיפול NA?

 

Bepirovirsen הוא רק אחד מתכשירי התרפיות המבוססות על RNA שנחקרים כעת (Yardeni וחב' ב-Gastroenterology משנת 2022, ו-Alexopoulou וחב' ב-Journal of Clinical Medicine משנת 2020).
מספר תכשירים נוספים, כגון antisense RNAs ומולקולות interfering RNS, נמצאים כעת ב-phase 1 של ניסויים קליניים (Yuen וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2022). אנו נמצאים כעת בשלב פעיל של חיפוש תרופות מודרניות ביותר לטיפול במחלה עתיקה.

הרפליקציה של נגיף הפטיטיס B

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
04/12/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.