תרופה חדשה לטיפול ב COPD מחלת ריאות חסימתית כרונית – Tiotropium bromide

תרופה חדשה לטיפול ב COPD מחלת ריאות חסימתית כרונית – Tiotropium bromide

חלק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בינואר 2004 אישרה רשות המזון והתרופות בארה"ב FDA, תרופה פומית חדשה לטיפול ב-COPD או chronic obstructive pulmonary disaeae המיוצרת בשיתוף על ידי חברותBoehringer ו-Pfizer ושמה Tiotropium bromide תחת שם המותג Spiriva. זו למעשה תרופה אנטי-כולינרגית, ומשמשת כאנטגוניסט סגולי החוסמת את התקשרותו של אצטילכולין לקולטנים המוסקריניים. האופטימיות המתבססת על הניסויים קליניים שקדמו לאישורה, מתבטאת בהערכה שעד שנת 2012 תתפוס Spiriva כ-40% משוק התרופות להרחבת דרכי הנשימה במחלה זו.

מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD) מאופיינת על ידי מהלך מתקדם של הגבלת מעבר אוויר בדרכי האוויר בריאות, שהוא בדרך כלל תהליך שאינו לגמרי הפיך, והוא מהווה את אחת המחלות הכרוניות השכיחות והקשות ביותר. בבריטניה למשל COPD תוקפת כ-4% מהגברים ו-2% מהנשים מעל גיל 45 שנה. בארה"ב מספר הלוקים ב-COPD מוערך ב-15.5 מיליון (למעלה מ-5% מהאוכלוסייה שם) וביפאן חולים ב-COPD כ- 47 מיליוני יפאנים (כ-8.7% מכלל האוכלוסייה), והתחזית הקודרת בארץ זו היא ל-56 מיליוני חולים בשנת 2012, מגיפה של ממש שהעישון הכבד במדינה זו משמן את גלגליה. COPD היא המחלה השנייה בדרוג המחלות הגורמות לנכות ולהפסקת עבודה לאחר מחלות לב, כאשר כ-96% ממקרי המוות מ-COPD מתרחשים בחולים מעל גיל 55 שנה. המחלה יותר שכיחה בקרב גברים מאשר בנשים, ויותר בגברים לבנים מאשר באלה שאינם לבנים. ארגון הבריאות העולמי מנבא שבשנת 2020, תעלה COPD בדרוג המחלות השכיחות הכרוניות מהמקום ה-12 למקום ה-5 בעולם, ובדרוג המחלות הגורמות למוות היא תטפס מהמקום ה-6 בו היא מדורגת היום, למקום ה-3. עלייה בתחלואה העולמית ב-COPD משקפת עלייה בתוחלת החיים בעולם, ואילו בארצות מתפתחות מתרבים מקרי COPD עם התגברות העישון שם, אך גם מזיהום אוויר ודיאטה ירודה.

הבה נרד אל מעבה הריאות ונתחקה אחר המנגנון המאוד מורכב ומעניין של מחלת ריאות קשה זו. COPD עלולה להיגרם על ידי נפחת הריאות (אמפיסמה) וכן כתוצאה מדלקת סמפונות (ברונכיטיס) כרונית. באמפיסמה אנו מוצאים הגדלה בנפח הנאדיות (בועיות האוויר הקטנות) של הריאות, ופגיעה הדרגתית בדופן שלהן. בברונכיטיס, כתוצאה משיעול מתמשך תופחות בלוטות הסמפונות ומפרישות ריר רב, המתבטא ביצירת כיח. באמפיסמה, כתוצאה מהרס הדפנות של נאדיות האוויר, נהרס המבנה היציב של נתיבי האוויר הקטנים הידועים כסמפונונים, שתפקידם בדרך כלל בשמירה על נתיבי אוויר פתוחים בריאות. כתוצאה מקריסת הסמפונונים במהלך נשיפת האוויר, המגבלה של מעבר אוויר בנתיביו בריאה הופכת להיות קבועה. בתהליך דלקת הסמפונות (ברונכיטיס), דפנות נתיבי האוויר מצטלקות, וחלה התנפחות וחסימה חלקית של נתיבי האוויר כתוצאה מהפרשת ריר ועוויתות (spasms) של שרירים חלקים, אם כי תרופות המרחיבות סמפונות עשויות להקל ולמנוע באופן חלקי את חסימת מעבר האוויר, וזה האחרון נלכד למעשה בריאות. במהלך התקדמות המפגע, קטן והולך מספר נימי הדם בדפנות של נאדיות הריאה, ונפגמת יכולת הריאה לחילוף החמצן ודו-תחמוצת הפחמן בין הדם לבין הנאדיות. וכך בהדרגה, יורדת רמת החמצן בדם בשלביה הראשונים של המחלה, אם כי רמת ה-CO2 עדיין תקינה. בהמשך, ועם החמרת המחלה, מחריפה ירידת רמת החמצן בדם, והמצוקה אף גוברת בכך שיש גם עלייה ברמת דו-תחמוצת הפחמן בדם. חשוב להדגיש שהתהליך הדלקתי ב-COPD שונה ומורכב יותר באופן בולט מזה שאנו מוצאים במחלת הגנחת (אסתמה), וזו גם הסיבה שאמצעי הטיפול והשליטה באסתמה יותר יעילים מאלה הקיימים כיום לגבי ההתנהלות (management) ב-COPD.

מעניין לדון בגורמים העיקריים הכרוכים בהופעת המחלה, ומדובר בגירוי עם מזהמים כימיים וחלקיקים בנוסף לרקע הגנטי המתאים, כפי שנפרט להלן. ואמנם מחלה זו מראה תלות ברקע משפחתי כאשר היא מתבטאת במשפחות מסוימות בשכיחות רבה מהממוצע, אך כמובן חשיפה למזהמים סביבתיים קבועים, לאדים, כימיקלים ואבק, תגביר את הסיכון ל-COPD, אך אין ספק שהגורם "הסביבתי" המובהק ביותר שמגביר את הסיכון ל-COPD יותר מכל מחדל אנושי אחר, הוא העישון. מבין מעשני-סיגריות יְיפתחו מחלה זו 10 עד 15%, כאשר אלה המתענגים על סיגרים או מקטרות מסתכנים בלְקוּת ב-COPD באחוזים נמוכים יותר, כ-6-7%, שהיא עדיין משמעותית יותר מאשר באלה שאינם מעשנים כלל. אך אולי משכנע יותר הנתון האפידמיולוגי המקאברי ש-88% מכלל החולים ב-COPD, הם מעשנים בהווה או בעבר, מה שהופך מחלה זו-אף יותר מסרטן הריאה-ל"מחלת "עישון" מובהקת. מאופי המחלה ברור שהיא מתפתחת באיטיות ולאורך זמן: תסמיניה הראשונים יכולים להופיע כבר כ-5 עד 10 שנים מתחילת העישון בשיעול מטריד ובהפרשת ריר, כשגרת בוקר עם היקיצה. וכך עלולות "הטרדות הקלות של הבוקר" שמעשנים נוטים לייחס כמעט מתוך השלמה ל"קרבן הקטן" שיש להקריב למוֹלֶך העישון, להתפתח לזיהומים ודלקת מתגברת, לכיח צהבהב או ירקרק שעלול להיות מוגלתי, ובהמשך להופעת הצפצוף הטורדני המלווה את קשיי הנשימה. החל מגיל 50 שנה בדרך כלל, ובתלות בכמות ובמשך העישון, מתחיל קוצר הנשימה בשעת מאמץ, שמתפתח בהדרגה אף בפעילות שגרתית יומיומית כלבישת בגדים, רחצה ויותר מכך בעת טיפוס בגרם המדרגות. בשלבים מאוחרים יותר תופיע בצקת ברגליים מאי-ספיקת לב, ותגיע עד לקוצר נשימה ומחנק אף בתנאי רגיעה.

כעת-כשתסמיני המחלה ידועים לנו, הבה נחזור לראשיתה, ולאותם שלבים מוקדמים של תחילת המסלול המיוסר והכרוני ובדרך כלל אף הקטלני של מחלה זו. ניקח לדוגמה את המעשן המצוי, המחדיר לריאותיו מאות של מרכיבים רעלניים שבעשן הסיגריה, אם כי כבר נאמר שיש גם חומרים כימיים, גזים רעלניים, אבק או חשיפה לגריינים אחרים מחוץ לעישון העלולים להשרות COPD. חומרים אלה מגרים את המערכת החיסונית הטבעית של הריאה, ומתחילה שרשרת של פעילויות הקשורות בתאי תאי דם לבנים שונים המתקבצים ומסתננים לאזור נאדיות הריאה הנגועות בדלקת, כאשר תאים אלה משחררים חומרים ספציפיים המחריפים את תגובות השרשרת ב-COPD. לדוגמה, מתאי שכבת החיפוי האפיתליאלית וכן מהמקרופאגים של דרכי האוויר הקטנות, משתחרר גורם הגידול TGF-β1, והוא משפיע על תאים פיברובלסטים לגרום לתהליך של לַיֶיפֶת או פיברוזיס, המביא להצרת דרכי האוויר ההיקפיים בריאה. בנוסף גורם TGF-β1 מחליש את פעילות הקולטנים הבתא-2 אדרנרגיים, ומפריע בכך לפעולת הרחבת דרכי הריאה בתגובה לתרופות שהן אגוניטסטים של קולטני בתא-2 אלה. אותם מקרופאגים הנמצאים בבועיות האוויר (alveoli), משרים את הופעתם של לימפוציטים מסוג CD8+ שהם לימפוציטים ציטו-טוקסיים שמייחסים להם תפקיד מרכזי בפתולוגיה של COPD, שכן נמצא שבהשוואה למעשנים שאינם מפתחים COPD, בריאותיהם של מעשנים עם COPD קיימת עלייה גדולה של תאי CD8+. סוג זה של לימפוציטים גורם להרס ולמוות של תאי ריאה בשתי דרכים: הוא משרה בתאים מוות מתוכנת (הידוע כאפופטוזיס), והוא אף פוגע בהם על ידי שהוא גורם לחורים בממברנות שלהם, תוך שחרור חלבון שאופיין לאחרונה –Perforin ששמו מעיד על פעילותו. במחלת COPD, משחררים המקרופאגים האלבאולריים המרוגשים על ידי התהליך הדלקתי בריאות סדרה של גורמי מתווכים ביצירת דלקת, המגרים הסננה של תאים נויטרופילים וכפי שנראה יש להם השפעה ישירה בגרימת השינויים הפתולוגיים ב-COPD, ונזכיר כמה מהם בקצרה:

א. LT4 או Leukotriene-B4: חומר זה מופרש כאמור ממקרופאגים, ומוצאים ריכוז גבוה שלו בכיח הנפלט מחולי COPD. הוא משמש כ"מְגַרֶה כימי" של נויטרופילים המסתננים בכמויות גדולות לרקמת הריאה, ותפקידם מרכזי בפתולוגיה של מחלה זו כפי שיתחוור בהמשך. לגורם LT4 יש שני סוגי קולטנים אליהם הוא נקשר ודרכם הוא משפיע: BLT1-המופיע על פני תאים לבנים מסוג גרנולוציטים ומונוציטים ו-BLT2 המצוי על פני לימפוציטים מסוג T. כעת מפתחים תרופה שכינוייה LY29311, המהווה אנטגוניסט המונע את קישורו של LT4 לקולטניו, וממילא תפריע להשפעתו השלילית.

ב. קבוצת חומרים נוספת המגרה הגעתם של נויטרופילים לרמת הריאה, הם הכֶמוֹקינים ממשפחת CXC, והנציג הבולט ביותר במשפחת זו הוא IL-8 או interleukin-8 המופרש בכמות רבה בכיח של חולי COPD. IL-8 נחשב למפעיל יעיל ביותר של פעילות הנויטרופילים, וכדי לנטרל את פעילותו בגישה תרופתי מנסים היום ליצור נוגדן סגולי כנגד IL-8 עצמו, וכן מסנטזים מעכבים של קישור IL-8 לשני קולטנים שלו, וכך מקווים להחליש את פעילותו הפתולוגית.

ג. TNF-α או Tumor necrosis factor-α, המוגבר גם הוא מאוד בכיח של חולי COPD, והוא למעשה משרה את יצירת IL-8 בדרכי האוויר בריאה, אך יש לו גם השפעה שלילית בגרימת הרס תאים (אפופטוזיס) בתאי רקמת השריר, וכך קורה שחלק מחולי COPD סובלים מדלדול שרירים ומכיחשון (Cachexia). למטרה זו מנסים טיפול בתרופות נוגדות TNF-α, כמו infliximab או etanercept. בכתבת ההמשך נוסיף לדון במנגנון מחלת COPD ובטיפול בה.