תרופה חדשה לטיפול ב COPD מחלת ריאות חסימתית כרונית – Tiotropium bromide

תרופה חדשה לטיפול ב COPD מחלת ריאות חסימתית כרונית – Tiotropium bromide

חלק ב` – לחץ כאן לחלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אחד מהגורמים המקובלים והקריטיים האחראיים לנזק לרקמת הריאה ב-COPD, הוא השחרור מהתאים הנויטרופילים של אנזימים פרוטאוליטיים (פרוטאזות) המבקעים חלבונים. נויטרופילים משחררים בעיקר שלושה סוגי פרוטאזות: Elastase ששמו מעיד על פעילותו בבקיעת החלבון Elastin בעיקר באונות הריאה התחתונות, והרס חלבון זה שחשיבותו לגמישות רקמת הריאה, הוא בעל משמעות הרת-אסון לפעולתה. Elastase הוא אנזים השייך למשפחת הסֶרין-פרוטאזות (דהינו פרוטאזות בהן חומצת האמינו סרין מוקמת באתר החיוני לפעילות האנזים). אך בנוסף ל-elastase, מפרישים הנויטרופילים עוד שתי סרין-פרוטאזות: proteinase 3 ו-cathepsin G. כאן נכנס לתמונה הגורם התורשתי שהוזכר כבר, כמי שמכתיב הופעת המחלה בחלק מהמעשנים, אך כנראה חוסך אותה ממעשנים אחרים. באופן תקין באחוז גבוה של האוכלוסייה, מעל 95%, הכבד מייצר חלבון הידוע כ-אלפא-1-אנטי-טריפסין (להלן אא"ט). חלבון זה המופרש מן הכבד לדם, ומשם לרקמות השונות, משמש בתור מעכב של פעילות האנזימים ממשפחת הסרין-פרוטאזות, או אלה המופרשים מנויטרופילים מרוּגשים במחלה המתוארת. אך יש פרטים באוכלוסייה החסרים את החלבון אא"ט בגלל פגם גנטי בגן היוצר אותו, או שרמת חלבון זה נמוכה מדי, וכך נוצר מצב שהאנזים elastase המופרש בריאות , פועל באין מפריע והורס את חלבון המבנה הריאתי אלסטין, ובכך פוגע פגיעה קשה בגמישות אונות הריאה ובתפקודה. בעבר נעשו ניסויים לייצר את האנזים אא"ט בשיטות הנדסה גנטית ולערות אותו אחת לשבוע לדמם של חולים צעירים יחסית ב-COPD. אך טיפול זה יקר ביותר ואף לא הביא לתוצאות קליניות מקוות.

למרות הסבל הרב הנמשך לאורך זמן לסובלים מ-COPD, הטיפול התרופתי שהיה מקובל עד כה הוא בעיקרו להשגת הקלה סימפטומטית בשעת מצוקה נשימתית חריפה, בעיקר בשימוש במרחיבי סמפונות הריאות על ידי שאיפת אגוניסטים המגרים קולטנים ביתא-2 אדרנרגיים כגון salbutamol או Albuterol הידוע לכל כ-ventolin שאינו מגיב כמעט עם קולטנים אלפא אדרנרגיים. תרופה זו מעודדת יצירת AMP ציקלי –cAMP, והוא משפיע על קולטני ביתא של הסמפונות, הרחם והשרירים החלקים של כלי הדם, אך משפיע הרבה פחות על קולטני ביתא-1 של הלב. תרופה זו מרחיבה את הסמפונות בהרפיית שריריהן החלקים. תרופה מקובלת אחרת היא Theophylline הנלקחת בצורת כמוסות שתכולתן נספגת באיטיות (שם המותג Theotard). תיאופילין, היא תרופה ממשפחת המתיל-קסנתינים, המעכבים את האנזים פוספודיאסטראז, המפרק את האדנוזין-מונו-פוספאט הציקלי (cAMP), וכך עולה רמת cAMP, ומושגת הרפיית שרירים חלקים של מערכת הנשימה, והרחבת הסימפונות.תיאופילין ידוע גם כמרחיב כלי-דם קטנים בריאה, מפחית את לחץ הדם בריאה, מקטין את הלחץ היחסי של דו-תחמוצת הפחמן בבועיות הריאה (אלביאולות) ומגביר את זרימת הדם בריאה.

כיוון שעישון סיגריות הוא הגורם העיקרי בעולם למחלת COPD, הפסקת עישון היא ההתערבות הטיפולית היחידה שהוכחה עד כה כמפחיתה את התקדמות המחלה. לעומת היתרונות המוכחים שבהפסקת עישון, טיפול בקורטיקו-סטרואידים בשאיפה שנועד למנוע את התקדמות COPD, המתאפיינת על ידי דלקת כרונית של דרכי האוויר, הוכח באפקטיבי בפחות מ-20% מהמטופלים. ואמנם בחולים ב-COPD שנטלו קורטיקו-סטרואידים בשאיפה או בנטילת טבליות, לא נמצאה ירידה בספירת התאים הנויטרופילים, ואף לא נמדדה ירידה בפעילות הפרוטאזות בכיח, והרי אותם תאים נויטרופילים מפרישים את האנזימים הפרוטאוליטים השונים המפרקים חלבונים ברקמת הריאה ומגבירים הנזק במחלה זו. החשובים באנזימים הפרוטאוליטים המופרשים על ידי הנויטרופילים הם אלסטאזה המפרק את החלבון elastin שמקנה את הגמישות לרקמת הריאה, וכן אנזימים מפרקי חלבונים כגון catepsins וכן MMP שהם הפרוטאזות המכילות אבץ המפרקות את המשתית (matrix) הריאתית. אי ההשפעה המיוחלת של קורטיקו-סטרואידים כטיפול יעיל ב-COPD, יכולה גם לנבוע ככך שעישון מעכב את האנזים histone deacetylase הנחוץ כדי שקורטיקו-סטרואידים יוכלו לדכא את הגנים הפעילים בתהליך הדלקת.

עוד שני טיפולים להקלת תסמינים או מצוקות חריפות במהלך הכרוני של מחלת COPD הם:
א. טיפול אנטיביוטי לנמשך בדרך כלל 7 עד 10 ימים כאשר יש זיהומים חיידקיים יוצאי-דופן שעלולים להחמיר את כושר הנשימה.
ב. חולי COPD בשלבים מתקדמים של המחלה סובלים מרמות חמצן נמוכות בדמם, וכמובן שיש לספק להם חמצן במתקן נישא קבוע, וכמובן במהלך השינה. טפול בחמצן מונע את יצירת עודף כדוריות הדם האדומות שנוצר על רקע קשיי הנשימה והחמצון, וכן מסייע לתפקוד הנפשי של החולה, וכן משפר את אי-ספיקת הלב ואת קוצר הנשימה בשעת מאמץ גופני חריג.

התרופה החדשה עלינו אנו מתבשרים כעת, Tiotrpium bromide, היא למעשה תרופה אנטי-כולינרגית הבאה לשפר ביצועי תרופה אנטי-כולינרגית קיימת לטיפול ב-COPD והכוונה ל-Ipratropium bromide. במחלת COPD התכווצות דרכי האוויר בריאה נמצאת בראש ובראשונה תחת בקרה עצבית כולינרגית, בה משמש הנירוטרנסמיטור אצטילכולין בתפקיד מרכזי. לאצטיל-כולין יש 3 תת-קבוצות של קולטנים מוּסקריניים-M1 וכן M2 ו-M3, וכל שלושת הקולטנים הללו זוהו בריאה ויש להם תפקידים שונים. הקולטנים מסוג M1 מתווכים בהעברת אותות עצביים של אצטיל-כולין דרך הצמתים או הגנגליונים הפּארא-סימפטתיים; הקולטנים המוּסקריניים מסוג M2 הממוקמים בקטע הבּתר-גנגליוני (post-ganglionic) של עצבים כולינרגיים והם מספקים משוב (feed-back) שלילי להפחית את שחרור אצטיל-כולין; הקולטנים המוסקריניים מסוג M3 הממוקמים על השרירים החלקים של דרכי האוויר ובלוטות בריאה מתווכים בכיווץ דרכי האוויר והפרשת ריר (mucus) בריאה. התרופה האנטי-כולינרגית האחרת, Ipratropium bromide שהיא אנטגוניסט סגולי של הקולטנים המוסקריניים שמשה שנים רבות לטיפול מרחיב דרכי-אוויר (bronchodilator) ב-COPD אלא שלה יש השפעה לטווח קצר, עובדה שחייבה ליטול תרופה זו 4 פעמים מדי יום. מגבלה זו אכן דרבנה לפתח תרופה אנטי-כולינרגית שטווח השפעתה ארוך, התרופה החדשה Spiriva או Tiotropium bromide הדומה במידה מסוימת לתרופה האנטי-כולינרגית הוותיקה יותר.

התרופה Spiriva מהווה אף היא אנטגוניסט של הקולטנים המוסקריניים ונקשרת בזיקה (affinity) דומה לשלשת הקולטנים המצוינים. אך מה שמאפיין את התרופה החדשה, שהיא מתנתקת מהקולטנים M1 ו-M3 לאט יותר מאשר מקולטן M2. לשם השוואה, זמני "מחצית החיים" של קישור Tiotropium bromide לקולטנים M1 ו-M3 הם 14.6 שעות ו-34.7 שעות, בהתאמה, ואילו לקולטן M2 הוא רק-3.6 שעות. בהשוואה לתרופה המקדימה Ipatropium bromide זמן הקישור של Spiriva ל-M1 ול-M3 ארוך פי-100 לערך, מה שמתורגם למשך השפעה הרבה יותר ארוך, ואפשרות לנטילת התרופה החדשה רק פעם אחת ליום. התכונה של Spiriva להיקשר פחות, וממילא לנטרל פחות את הקולטן המוסקריני M2, היא כנראה בעלת יתרון בכך שהדבר מקטין באופן יחסי את מידת שחרורו של אצטיל-כולין, כפי שהודגש למעלה בתיאור תכונות שלושת הקולטנים הללו.

Spiriva נשאפת כאמור אחת ליום כאבקה במשאף מותאם, והיא נוסתה קלינית ב-4 מחקרים שהתפרסמו החל משנת 2002, על סך של 2,500 חולי COPD. בכל המחקרים הללו Tiotropium bromide הביא לשיפור בתפקוד הריאות שנקבע על פי מדד נפח האוויר הננשף במשך שניה אחת (forced expiratory volume, או FEV1). לדוגמא, בניסוי קליני מבוקר שנשך שנה בהשוואה לקבוצת חולים ב-COPD שטופלו בפלציבו (אינבו), כבר ביום הטיפול הראשון ה-FEV1 הממוצע בטיפול ב-Spiriva היה 0.14 ליטר; לאחר 8 ימי טיפול עלה מדד זה ל-זה לערך של 0.20. ליטר ונותר יציב בתחום שבין 0.20 ל-0.23 ליטר למשך כל השנה של הטיפול. השיפור בתפקוד הריאות נותר בעינו משך 24 שעות לאחר שאיפת התרופה, ולא נמצאה באף מטופלת עמידות (tolerance) לתרופה. יתרון חשוב אחר של המטופלים ב-Spiriva הוא בכך שהתרופה גורמת לירידה בתופעות של קוצר-נשימה או קשיים בנשימה, הידועה כ-dyspnoea. בניסויים קליניים בהם השוו משך שנה את השיפור במדדים של תפקוד ריאה, dyspnoea ואיכות-חיים המושגים על ידי Tiotropium ו-Ipratropium בקרב 535 חולי COPD, יצא Tiotropium כשידו על העליונה בכל המדדים; השוואה דומה משך 6 חודשים של Tiotropium כנגד Salmeterol, האגוניסט של הקולטנים הבּיתא-2 אדרנרגיים (הנלקח פעמיים ביום), רק Tiotropium הביא לשיפור במדד קוצר הנשימה ושיפור באיכות החיים. ההוריה אם כן לשימוש ארוך-טווח במשאף ה-Spiriva אחת ליום, ולטיפול שוטף בהתקפי קוצר נשימה, המופיעים ב-COPD וכן בדלקת סמפונות כרונית (ברונכיטיס) ובנפחת הריאות (אמפיסמה).

Tiotropium bromide היא האחרונה והמבטיחה בסדרת תרופות בנושא COPD, הנמצאות בפיתוח וייתכן שחלקן אף תופענה על המדפים במהלך השנתיים הקרובות. ותנופה פרמצבטית זו משקפת את חומרת המחלה, ואת היקפה ההולך וגדל. ואם מותר להעיר בשולי הדברים, מוטב כמו תמיד להקדים תרופה למכה, והתרופה המומלצת בכל לב, היא באי-התפתות לעישון.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע