חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תרופה חדשה לטיפול בפרפור פרוזדורים – Dronedarone .

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


ב-2 ביולי 2009, אישרה סוכנות המזון והתרופות (FDA) את התרופה dronedarone (המשוּוֶקת על ידי Sanofi-Aventis בשם המותג Multaq), כתכשיר למניעת הפרעות קצב, שמטרתו העיקרית להפחית אשפוזים ותמותה בקרב אלה עם פרפור פרוזדורים.


אנומליה זו של קצב הלב, היא לבטח הפרעת הקצב השכיחה ביותר המחייבת אשפוז, כאשר היא מתפתחת כצפוי עם התקדמות הגיל.


כ-10% מבני 75 ומעלה לוקים בפרפור פרוזדורים. קצב הלב נקבע על ידי מערכת חשמלית לא רצונית (אוטונומית), כאשר קבוצת תאים בפרוזדור (עלייה) הימני של הלב שידועה כקִשְרית הסינוס-או SA node , היא הקוצב הטבעי של הלב.


בין הפרוזדורים לחדרים נמצאת קשרית נוספת הידועה כ-AV node, המשמשת מעין שוער המווסת ושולט על קצב מעבר הגירויים החשמליים מהפרוזדורים לחדרים. במצב פיזיולוגי תקין, קשרית הסינוס תאיץ את קצב הלב בעת פעילות גופנית מוגברת, תגביר את כיווץ חדרי הלב, ותביא לפליטת דם מוגברת לאבי העורקים ולעורק הריאה.


כאשר תזמון קצב הלב תקין במצב נורמאלי, אנו מתייחסים אליו כאל “קצב סינוס” או “קצב סינוס נורמאלי”.


 


הפרעת קצב לב או Arrhythmia, מקורה בפעילות חשמלית לא סדירה של פעימות הלב, באופן שהוא יפעל בקצב אטי מדי או מהיר מדי, ידלג על פעימות או אף ישתנה בקצב מפעימה אחת לרעותה.


לכולנו יש לעתים אירועים של פעימות לב לא סדירות, שהן חסרות משמעות קלינית, אך לעתים יש הפרעות קצב קטלניות, כגון דום-לב הנגרם מקצב חדרי מהיר ופרפור חדרים, שעלול להביא להפסקת פעולת הלב ומחייב טיפול במכות חשמל לצורך החייאה מהירה.


 


פרפור פרוזדורים-atrial fibrillation נגרם כאשר מקור הקצב אינו ממוקד בסינוס, אלא כאשר מעגלים חשמליים מרובים נוצרים במוקדים רבים בפרוזדורי הלב (קצב אֶקטוֹפּי), והם מתפזרים באופן לא סדיר העלול להתבטא ב-300 ומעלה גלי התכווצות מדי דקה בפרוזדורים, כאשר התכווצויות הפרוזדורים אינן סינכרוניות, מה שמביא להתכווצויות לא סדירות של חדרי הלב בקצב שיכול לנוע בין 100 ל-300 פעימות בדקה.


כאשר הפרוזדורים פועלים במהירות מוגזמת ולא סדירה, שאיבת הדם תאבד מיעילותה, ואף הגירוי העובר לחדרי הלב, דרך קשרית AV sinus אינו סדיר ומשבש את תפוקת הלב.


 


מגוון סיבות עלול לגרום לפרפור פרוזדורים, החל בסיבות קרדיאליות של מחלת לב מסתמית, מחלת לב כלילית או מחלה ראשונית של שריר הלב, או אף לחץ דם גבוה.


הפגיעה במסתמי הלב שבין הפרוזדורים לחדרים משבשת את הלחצים בתוך הלב  ואת התרחבות פרוזדוריו. מצבי אי ספיקת לב, אף הם עלולים להביא לפרפור פרוזדורים. לעתים הגורם לפרפורים אינו קשור לאנטומיה של הלב, אלא נובע ממצבי חום גבוה, אנמיה, מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD), בצקת ריאות, צריכת אלכוהול, זיהומים בבית החזה, טיפולים הורמונאליים או יתר פעילות של בלוטת התריס.  


 


רפרוף פרוזדורים atrial flutter הפרעת קצב זו דומה לפרפור פרוזדורים, כאשר ההבדל ביניהם מתבטא בכך שבפרפור פרוזדורים הפעילות החשמלית של הפרוזדורים מהירה מאוד ולא סדירה, ואילו ברפרוף פרוזדורים, הפעילות החשמלית אמנם מהירה מהנורמאלי אך איטית יותר מפרפור פרוזדורים וסדירה יותר. הטיפול בהפרעת קצב זו היא תרופתית או על ידי אבלציה (ablation), בה האלקטרו-פיזיולוג צורב חלק מהמעגל החשמלי הגורם לפעילות החשמלית המהירה ובכך נפתרת הבעיה לצמיתות. חלק מהחולים מפתחים עם הזמן פרפור פרוזדורים ונזקקים להמשך טיפול תרופתי.


 


התסמינים של פרפור פרוזדורים יכולים להיות מתונים יחסית החל מתחושת דפיקות הלב המהירות (palpitations), לעתים תחושת קוצר נשימה, אי נוחות בחזה עד כדי כאב, לעתים תחושת חרדה הנובעת מאי סדירויות קצב הלב, אך במצבים חמורים יותר התסמינים יכללו בצקת ריאות, עד כדי קושי ניכר בנשימה, סחרחורת, חולשה רבה עד כדי עילפון.


ייתכן שבחלק המטופלים בפרפור פרוזדורים שאין אצלם כל תסמינים מורגשים, כאשר הפרפור מתגלה באקראי בבדיקה רפואית שגרתית.


 


פרפור פרוזדורים יכול להופיע בצורות שונות:


יש שהפרפור הוא התקפי ומופיע למשך פרקי זמן קצובים של שניות, דקות, שעות ואף ימים, ופעימות הלב יחזרו לסדרם. צורה אחרת היא של פרפור מתמשך שעלול להימשך שבוע ומעלה, ונרגע לאחר טיפול. אך כאשר הטיפול אינו צולח, או כאשר אינו ניתן כלל, מדובר בפרפור כרוני. החשש הגדול מכל בפרפור פרוזדורים הוא שבץ מוחי, העלול להיגרם מתסחיפי דם שמקורם בפרוזדורי הלב. במצב של פרפורי פרוזדורים, אין התרוקנות מלאה בכל פעימה של הפרוזדורים לחדרי הלב, כך שהדם בפרוזדורים עלול להישאר בהם זמן ממושך, מה שהופכו לצמיג יותר. מצב זה מביא עם הזמן להופעת קרישי דם בפרוזדורים, שעלולים להיסחף לחדר השמאלי ומשם למחזור הדם ואל המוח, וכך לסתום כלי דם במוח, ולגרימת שבץ.


 


מעבר לטיפולים בעלי האופי החודרני בנוסח של צריבה (אבלציה), השתלת קוצב לב, או אף ניתוחי מבוך (maze) וכן טיפולים חשמליים, שהם נושאים מרתקים בזכות עצמם, לרוב הטיפולים נושאים אופי שמרני יותר, על ידי תרופות אנטי-אריתמיות.


במרוצת השנים נוסו גישות תרופתיות שונות, המתחילות בדרך כלל על ידי האטת התכווצויות החדרים וחיזוקן במתן דיגוקסין, מתן אנטי-קואגולנטים או תרופות מסוג חוסמי β דוגמת פרופראנולול או אטנולול, או חוסמי תעלות סידן כגון דילֶטָאם או וֶרָאפּאמיל.


בהמשך, התגברה הגישה של טיפול בתרופות הפועלות על תעלות יונים כ-Na או K, המשפיעות על מערכת ההולכה של הלב, כדי למנוע ריבוי מוקדים להתחלת קצב לב. התרופה השכיחה ביותר למניעת פרפור פרוזדורים היא amiodarone המוכרת כ-Procor, להחזרת קצב סינוס תקין, והיא פועלת על ידי חסימת תעלות נתרן, אשלגן וסידן.


אלא שפרוקור עלולה להיות בעייתית עקב תופעות לוואי שלה, הנובעות בין השאר מהֶיות תרופה זו מכילה יוד, ועל ידי כך עלולה להשפיע על פעילות בלוטת התריס, וכן בהיות פרוקור תרופה ליפופילית ולכן היא מתרבצת ברקמות שומניות שונות בגוף, בעיקר בכבד ובריאות, כאשר באחרונות היא עלולה לגרום לדלקת כימית שעלולה להיות חמורה ולפיברוזיס, עד כדי הצורך לטיפול בסטרואידים.


יש לפרוקור אף השפעות לא רצויות בעיניים על שקיעת חומר בקרנית שאינה גורמת בהכרח להפרעות ראייה, ובהיות תרופה זו גורמת לרגישות מוגברת לשמש, המטופלים בה עלולים להזדקק להגנה מפני השמש באופן בו חשיפה לשמש תביא להופעת כתמים סגולים על העור החשוף. לעתים נדירות יותר מופיעה הפרעה נוירולוגית הכוללת בלבול ושינויי אישיות החולפים בהפסקת מתן התרופה.


 


לכן היה חיוני לנסות ולייצר תרופה הדומה אמנם בתכונותיה ל-amiodarone, אך עד כמה שניתן להפחית בה את אותן תופעות לוואי.


הגישה הפרמצבטית הייתה ליצור תרופה שהיא נגזרת בּנזוֹ-פוּרָנית של Procor, בה הסירו ממולקולת התרופה את שני שיירי היוד, והוסיפו שייר של מתילסופונאמיד להפחית את הליפופיליוּת של התרופה, ובכך להפחית את הרעלנות של התרופה למערכת העצבים. בנוסף להיותה נטולת יוד ופחות ליפופילית, יתרון ניכר של dronedarone  על פרוקור, נובע שיש לה תקופת מחצית חיים בגוף של 24 שעות בלבד, בניגוד דרמטי לתקופת מחצית החיים של פרוקור בגוף הנמשכת מספר שבועות. נתון זה מפחית את הבעייתיות בחישובי המינונים של הטיפול בתרופה החדשה.


 


היעילות והבטיחות של dronedarone הנלקח פומית במינון של 400 מיליגרם פעמיים ביום, נבחנו במספר ניסויים קליניים, שהתפרסמו החל משנת 2007. בשני ניסויים כפולי-סמיוּת, אקראיים כנגד ביקורת של פלצבו, נבדקו בסך הכול 1,237 מטופלים עם קצב סינוס, שחוו בעבר אירועים של פרפור או רפרוף פרוזדורים. מתוכם 828 טופלו עם dronedarone ואילו 409 טופלו בפלצבו בנוסף לטיפולים השגרתיים הניתנים במחלות קרדיו-וסקולאריות.


משתתפי הניסוי היו במעקב למשך 12 חודשים, והנתון שנלקח שקריטריון היה פרק הזמן שחלף עד להופעת האירוע הראשון של פרפור או רפרוף פרוזדורי.


 


שני ניסויים זהים אלה שכונו EURIDIS (שנערך באירופה) ו-ADONIS (שנערך בארה”ב, קנדה, אוסטרליה, דרום אפריקה וארגנטינה). בניסוי האירופי פרק הזמן הממוצע שעבר עד להופעת אירוע ראשון היה 41 יום בקבוצת הפלצבו ו-96 יום בקבוצת ה-dronedarone.


בניסוי החוץ-אירופי, חלפו 59 יום עד לאירוע הפרוזדורי הראשון בקבוצת הפלצבו, ולא פחות מ-158 יום בקבוצת התרופה הנבחנת. כאשר התרחש פרפור פרוזדורי ראשון בניסוי האירופי, קצב פעימות חדרי הלב היה בממוצע 117 פעימות לדקה בקבוצת הפלצבו ו-102 פעימות לדקה בממוצע בקבוצת dronedarone.


בניסוי החוץ-אירופי מספר פעימות החדרים נמדד כ-116 בקבוצת הפלצבו ו-104 בקבוצת מטופלי התרופה. אך חשוב לא פחות שלא נמצא נזק טוקסי מוגבר של התרופה לבלוטת התריס או לכבד בטיפולים ב-dronedarone בהשוואה לפלצבו.


 


 לעומת זאת, dronedarone נבחן גם בניסוי קליני רב-מוסדי אחר בשםANDROMEDA , בו השתתפו מטופלים בדנמרק, צרפת, הולנד, סקוטלנד ונורבגיה, שאושפזו לאחרונה עם אי ספיקת לב ואי תפקוד סיסטולי חמור של החדר השמאלי, עם או בלי פרפור פרוזדורים.


הטיפול כלל פעמיים ביום 400 מיליגרם של התרופה כנגד מטופלי פלצבו. בניסוי נכללו 627 מטופלים, 310 מטופלי dronedarone ו-317 מטופלי פלצבו.


ניסוי זה הופסק במהלכו לפני המועד המתוכנן, כיוון שכבר לאחר מעקב של חודשיים מתחילת הניסוי, התברר ש-25 מטופלים מקבוצת ה-dronedarone, או 8.1% מכלל המטופלים בתרופה זו נפטרו, וזאת לעומת 12 פטירות בקבוצת הפלצבו המהווים 3.8% בלבד. הפטירה המוגברת יוחסה להחמרת אי ספיקת הלב (10 פטירות בקבוצת ה-dronedarone לעומת 2 פטירות בלבד במטופלי פלצבו). לכן התרופה מכילה אזהרה שתרופה זו אינה מומלצת למטופלים בדרגת אי ספיקת-לב גבוהה (דרגה IV בסקאלת NYHA או דרגה III בסקאלה זו, שהיו לאחרונה מאושפזים בשל החמרה באי-ספיקת ליבם).


 


ניסוי קליני רב-מוסדי חשוב אחר המכונה ATHENA, נערך בקנדה, הולנד, דנמרק, גרמניה וארה”ב, ונועד לבחון את השפעת dronedarone במניעת שבץ מוחי. כאמור, רבים מהסובלים מפרפור פרוזדורים הם בסיכון גבוה לשבץ ונזקקים לטיפול תרופתי נוגד קרישה. תרופות אנטי-אריתמיות מקובלות לא הוכיחו עצמן בעבר בהפחתת הסכנה לאירועי השבץ.


ניסוי ATHENA נועד לטפל פעמיים ביום ב-400 מיליגרם dronedarone בסובלים מפרפור פרוזדורים קבוע או מזדמן שיש להם לפחות גורם סיכון אחד לאשפוז מסיבה קרדיו-וסקולארית כגון יתר לחץ דם, סוכרת או אירוע שבץ קודם.


הניסוי נערך ב-4,628 איש ואישה בהשוואה למטופלי פלצבו, והמעקב נמשך שנה אחת לפחות עד 30 חודש.


התברר שהטיפול ב-dronedarone הפחית את הסיכון מ-1.8% ל-1.2% לשנה בקרב המטופלים, לא קשר האם אלה טופלו פומית באנטי-קואגולנטים במקביל. יחד עם זאת כשמדובר בהתרחשות מוות מסיבות כלשהן, ההבדל היה מעט פחות מרשים, שכן בקרב מטופלי dronedarone שיעור התמותה היה 32% במהלך הניסוי לעומת 39% בקרב מטופלי פלצבו. יצוין שבכל הטיפולים הקליניים המתוארים, אמנם לא נרשמה השפעה טוקסית של dronrdarone על בלוטת התריס או על הריאות.


 


ה-dronedarone או בשם המותג שלה Multaq, אושרה כאמור לשימוש בארה”ב בתחילת יולי 2009, כאשר בקנדה ניתן אישור זה בחודש אוגוסט,  ובאירופה קבלה התרופה אור ירוק לשימוש במהלך ספטמבר 2009. בישראל נמצאת תרופה זו בהליכי רישום שיסתיימו כנראה במהלך 2010.


 


בשולי הדברים:


ברפואה כידוע דבר משולב בדבר, והסקרנות האישית שלי לגבי האפשרות שהתרופה נטולת היוד הזאת תבוא במקום פרוקור, נובעת מסיבה לכאורה לא רלבנטית.


במעבדה שלנו בתל-השומר אנו מבצעים מדידת רמת יוד בשתן, וכמדומני אנו המעבדה היחידה המבצעת בדיקה זו בישראל.


מסתבר שהביקוש ההולך וגדל לבדיקה זו מגיע ממטופלים שעברו כריתת גידול סרטני בבלוטת התריס, שאמורים כפרוצדורה מלווה של הניתוח, לעבור גם טיפול ביוד רדיו-אקטיבי שתפקידו להרוס בשארית של תאים סרטניים שמא נותרו כאלה לאחר הניתוח ומנסים למנוע התפתחותם לגידול משני.


כדי להבטיח יעילות מרבית של הטיפול ביוד רדיואקטיבי בהגיעו לבלוטת התריס, רצוי לוודא שרמת היוד בגוף אינה גבוהה בעיקר משתי סיבות: מטופלים שעברו צילום שקדמה לו הזרקה של חומר ניגוד המכיל יוד, או כאלה שטופלו בפרוקור בגין הפרעות קצב או פרפור פרוזדורים.


מסתבר, שכיוון שלפרוקור יש זמן פינוי (clearance) ארוך במיוחד מהגוף, אנו מוצאים בשתן רמות גבוהות של יוד ולעתים יש לחכות שבועות ארוכים ואף חודשים עד שיוד זה יתפנה, וכל זאת כאשר המטופלים אמורים לקבל את הטיפול ביוד רדיו-אקטיבי ללא שהות כדי למנוע התחדשות תהליך סרטני. רק מי שמכיר את מצוקתם של המטפלים הנאלצים לחזור אחת לכמה שבועות על מדידת היוד בשתן, יכול להעריך כמה חשובה תרופה הדומה לפרוקור בתכונותיה, אך אינה מכילה יוד.


 

    בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים