פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
שנות ה-90 היוו נקודת מפנה מסוימת בהבנה של תהליכי דלקת בגופנו, ולא מדובר דווקא במצבי דלקת חריפה כתוצאה מהדבקה מסיבית בחיידק פתוגני, לדוגמה. הכוונה למצבי דלקת כרונית, שאינה באה בהכרח לביטוי בחום גבוה, או בתסמינים דלקתיים אופייניים, אלא דלקת עיקשת הפוגעת במפרקים, או במעיים, או אף בכלי הדם, והיא זו הגורמת למצוקות כרוניות כמו דלקת מפרקים, או מחלת קרוהן, דלקות עיניים כרוניות או אף לתחלואה קרדיו-וסקולארית.
ואמנם מסתבר שזיהוי וההכרה של ציטוקינים קדם-דלקתיים (pro-inflammatory) כמו IL-6 וכן TNF-α ואחרים, החלו להבהיר לנו מנגנוני תחלואה רבים, ואולי אף דרכים למנוע אותם.
באפריל 2009 אישרה רשות המזון והתרופות (FDA) את השימוש בתרופה חדשה, golimumab, המיוצרת על ידי חברת הנוגדנים החד-שבטיים הגדולה מפילדלפיה Centocor ומשוּוֶקת בשם המותג Simponi, לטיפול במצבים כמו rheumatoid arthritis (RA), פסוריאזיס ודלקת-שדרה-מקשחת המוכרת כ-ankylosing spondylitis.
התכשיר החדש הוא למעשה נוגדן חד שבטי המכוון נגד TNF-α, ובכך הוא פועל למעשה לעיכוב פעולת האחרון. ייחודו של תכשיר זה שייצרו אותו בתאי עכבר מהונדסים שחוסנו עם TNF-α אנושי (fully humanized) ובכך הוא שונה מרוב הנוגדנים החד-שבטיים שיוצרו באופן מסורתי בתאי עכבר , או נוגדנים החד-שבטיים הכימֶריים שיוּצרו באופן שחלקם היה ממקור אנושי וחלקם מעכברים.
תכשיר ה-golimumab נקשר הן ל-TNF מסיס והן למולקולה זו הקבועה בממברנות תאים, ובכך מונע קישור TNF לקולטנים שלו, ומעכב את פעילותו ביולוגית.
TNF-α או Tumor Necrosis Factor – Alpha, הוא ציטוקין קדם-דלקתי, שבודד במקור בשנת 1975 כציטוקין המביא לנמק של תאי סארקומה.
ל-TNF-α פרופיל פעילות ביולוגי נרחב ומורכב, המשתנה בהתאם לתנאים שבהם הוא פועל.
לדוגמה, בתנאים מסוימים יכול TNF-α להשרות שגשוג (פרוליפרציה) של נויטרופילים, ובתנאים אחרים הוא מביא לאפופטוזיס ותמותה שלהם.
מקור ה-TNF הטבעי הוא בעיקר במקרופאגים, והוא מעורב בתהליכי בנייה מחדש של רקמות שנפגעו, שמתבצעת לעתים על ידי החלפת רקמה נורמאלית בפיברובלסטית. ל-TNF תפקיד בתגובת מערכת החיסון לגורמים מיקרוביאליים וכמובן במניעת התפתחות של גידולים. TNF מסוגל להשרות יצירת ציטוקינים נוספים, וידוע ביכולתו להגביר חדירות כלי דם ולגייס מקרופגים ונויטרופילים לאתרי דלקת.
עכברים טרנסגניים שאינם מייצרים TNF מפתחים הלם ספטי בחשיפה לחיידקים, זאת למרות העובדה ש-TNF עצמו פעיל כחלק מרצף החומרים הידועים בשם Acute Phase Reactants, ומעורב למעשה בהתפתחות אלח דם (sepsis) בתגובה לחדירת חיידקים לזרם הדם.
בניגוד לשמו המתייחס לגרימת נמק תאים, TNF ידוע ביכולתו להביא דווקא לשגשוג גידולים מסוימים, והוא ממלא תפקיד בתגובה הדלקתית לגורמים זיהומיים מחד גיסא, ותגובות דלקתיות אוטואימוניות, מאידך גיסא. חשיפה כרונית לרמות גבוהות של TNF-α מביאה לירידת תיאבון, ירידת משקל, אנמיה והשראת תהליכים קטבוליים, המובילים בסופו של דבר לתמונה של כיחשון cachexia)). מכאן שמו האחר, Cachectin.
בעשור האחרון, הוכנסו לשימוש רפואי מספר תכשירים בדמותם של נוגדנים חד-שבטיים monoclonal antibodies)), המעכבים את פעילות TNF-α האחראי כאמור למצבי דלקת בגופנו, ובכך חלה מהפכה בטיפול במגוון של מפגעים דלקתיים-אוטואימוניים, כמו RA, פסוריאזיס ומחלת קרוהן.
שני התכשירים הראשונים בקבוצה זו, היו infliximab (שם מותג Remicade) שהיה נוגדן חד שבטי כימֶרי (ממקור משולב אדם-עכבר) המכוון נגד TNF-α במצבו החופשי או כרצפטור טרנס-ממברנלי, ו-etanercept (שם מותג Enbrel), שהוא מבנה חלבוני מהונדס גנטית המורכב מחלבון, הבנוי מהמקטע הקבוע (Fc) של IgG1 ששולבו אליו שני מקטעים חוץ תאיים של הקולטן ל-TNF.
במתכונת זו, האטנרספט מתחרה על ה-TNF עם הרצפטור הטבעי, ובכך הוא מהווה אנטגוניסט ל-TNF. שני תכשירים אלה אושרו לטיפול ב-RA בסוף שנות ה-90, ובהמשך הטיפול בהם הורחב למקרים של פסוריאזיס.
בשנת 2002 יצא לשוק הנוגדן החד-שבטי הראשון ל-TNF שכולו ממקור אנושי, adalimumab (שם מותג Humira), לטיפול ב-RA.
מעכב רביעי של TNF אושר בשנת 2008 לטיפול בחולי קרוהן, ולטיפול ב-RA במאי 2009, ומדובר ב-certolizumab pegol (שם מותג Cimzia) שהוא למעשה נוגדן חד-שבטי אנושי שעבר פּגילציה (הצמדה של רכיב כימי גדול מסוג Ethylene Glycol Poly), שנועדה לעכב את פעולת מנגנון פירוק החלבון בתאי הגוף וכך להאריך את משך הפעולה של התרופה.
ניסויים קליניים להערכת יעילות golimumab:
היעילות והבטיחות של תרופה זו (הניתנת בהזרקה תת-עורית כל 4 שבועות, נלמדו ב-5 ניסויים קליניים אקראיים וכפולי-סמיות, בהשוואה לפלצבו.
שלושה ניסויים שכונו RA-1 (וגם GO-AFTER), RA-2 (וגם GO-FORWARD) ו-RA-3, כללו 1,542 נבדקים מבוגרים עם RA בדרגה מתונה או חמורה.
כל המטופלים הורשו להמשיך עם הטיפול במינון נמוך של קורטיקוסטרואידים ו/או טיפול בנוגדי דלקת לא-סטרואידאליים (NSAIDs), וחלקם אף טופלו במתוטרקסאט.
החולים לא הורשו להיות מטופלים ב-DMARDs או disease modifying anti-rheumatic drugs, כגון מתוטרקסאט, פלקוויניל, סלזופירין ואחרות, המשפיעות על מהלך המחלה בתוך חודשים מעטים. ביכולתן להשיג הפוגה חלקית או מוחלטת בתסמיני המחלה ולבלום את התקדמותה, אבל יש הכרח להמשיך וליטול אותן בקביעות, כדי למנוע את התחדשות התהליך הדלקתי. יעילותן של התרופות מהקבוצה הזאת מוגבלת, שכן התהליך הדלקתי אינו נבלם לחלוטין.
בניסוי RA-1 השתתפו 461 מטופלים, שטופלו קודם לכן עם מעכב ביולוגי של TNF, כאשר 153 מתוכם טופלו ב-golimumab במינון של 50 מיליגרם, 153 טופלו בתרופה זו במינון 100 מיליגרם, ו-155 טופלו בפלצבו אחת ל-4 שבועות.
בניסוי RA-2 השתתפו 444 מטופלים שסבלו מדלקת מפרקים פעילה למרות שטופלו עם מתוטרקסאט, ולא טופלו קודם לכן עם מעכבי TNF ביולוגיים. מתוך אלה, 133 משתתפים טופלו במתוטרקסאט, 89 טופלו במתוטרקסאט בתוספת 50 מיליגרם golimumab, 89 מתוכם טופלו במתוטרקסאט בתוספת 100 מיליגרם golimumab, ואילו 133 חולים טופלו ב-100 מיליגרם golimumab כטיפול יחיד.
ההזרקות התת-עוריות עם golimumab ניתנו אחת ל-4 שבועות. נקודת היעד הראשונית של 2 ניסויים אלה, הייתה הנקודה בה לאחר 14 שבועות של טיפול הושגה תגובה של שיפור ב- 20% בתסמיני דלקת המפרקים.
בניסוי RA-3, השתתפו 637 סובלים מ-RA פעיל שלא טופלו קודם לכן בשום תרופה: 160 מתוכם טופלו במתוטרקסאט, 159 טופלו במתוטרקסאט בתוספת 50 מיליגרם golimumab, 159 מהם טופלו במתוטרקסאט בתוספת 100 מיליגרם golimumab ועוד 159 טופלו רק עם golimumab במינון 100 מיליגרם.
נקודת היעד של ניסוי זה הייתה אותה נקודה בה לאחר 24 שבועות טיפול השיגו המטופלים שיפור של 50% בתסמיני ה-RA.
בשלושת הניסויים הקליניים הללו, המסקנה מרכזית היא שטיפול משולב של מתוטרקסאט ו-golimumab היה יותר יעיל מאשר טיפולך במתוטרקסאט לבד.
גם הטיפול היחידני עם golimumab הראה יעילות, ואמנם בניסוי RA-1 35% מהמטופלים בקבוצת ה"50 מיליגרם golimumab" הראו אחר 14 שבועות 20% שיפור בתסמיניהם, לעומת 18% שהראו שיפור דומה בקבוצת הפלצבו.
תרופת golimumab עברה גם הערכה בניסוי קליני אקראי, כפול-סמיות מושווה לפלצבו, בו השתתפו 405 מטופלים עם פסוריאזיס מלווה בדלקת מפרקים (arthritic psoriasis) למרות טיפולים קודמים ב-NSAIDs או ב-DMARDs. המטופלים חולקו למטופלי פלצבו (113 איש), מטופלי golimumab במינון 50 מיליגרם (146 איש) או מטפלים בתרופה זו במינון 100 מיליגרם (146 איש).
המטופלים יכלו להיות מטופלים בעת הניסוי במתוטרקסאט, במינונים נמוכים של קורטיקו-סטרואידים או NSAIDs, אך נאסר עליהם להיות מטופלים ב-DMARDs אחרים. כמקובל, היעד בניסוי זה היה אחוז המטופלים המשיגים 20% שיפור בתסמיניהם מקץ 14 שבועות של טיפול. בנקודת זמן זו 51% מאלה שטופלו ב-50 מיליגרםgolimumab הגיעו ל-20% שיפור, בעוד שרק 9% מקבוצת הפלצבו השיגה יעד זה.
ניסוי אקראי נוסף, כפול סמיות ומבוקר פלצבו, בחן את השפעת golimumab ב-356 מטופלים הסובלים מ-ankylosing spondylitis (AS).
מחלה דלקתית זו של רקמות חיבור, פוגעת בעמוד השדרה ובמפרקים הגדולים מה שמתבטא בנוקשות וכאבים. הסובלים ממפגע זה חולקו בניסוי ל-78 מטופלי פלצבו, 138 מטופלים ב-golimumab במינון 50 מיליגרם, ו-140 מטופלים בתרופה זו במינון של 100 מיליגרם.
משתתפי הניסוי הורשו להמשיך בטיפולים קודמים שלהם כגון במתוטרקסאט, סולפאסלאזין, מינון נמוך של קורטיקו-סטרואידים ו/או תרופות NSAID, אך לא הורשו להיות מטופלים ב-DMARDs.
נקודת היעד של הניסוי השגת שיפור של 20% בתסמיני AS בתום 14 שבועות טיפול, והיא הושגה ב-59% מבין המטופלים ב-golimumasb (במינון 50 מיליגרם), לעומת 22% מבין המטופלים בפלצבו.
בכל הניסויים הללו לא היה יתרון בולט לטיפול ב-100 מיליגרם של התרופה לעומת טיפול של 50 מיליגרם. יצוין ש-golimumab יכול להינתן או בהזרקה תת-עורית אחת ל-4 שבועות, או בעירוי ורידי אחת ל-3 חודשים. יש בכך יתרון על הטיפולים הנוכחיים ב-etanercept הניתן בזריקה תת-עורית אחת לשבוע, או הטיפול ב-adalimumab (Humira) הניתן בזריקה תת-עורית אחת לשבועיים.
לסיכום, במידה מסוימת golimumab היא תרופה תאומה ל-adalimumab, בהיותה נוגדן חד-שבטי ממקור אנושי המכוונת נגד tumor necrosis factor-α, הציטוקין מחולל הדלקת המעורב בפתוגנזה של רבות מהמחלות הדלקתיות הכרוניות, המציקות ומכאיבות למיליונים רבים.
אך כמו שמקובל בניסיון הטיפולי במחלות אלה, 2 תרופות דומות בתכונותיהן אינן בהכרח זהות ביעילותן הטיפולית. לכן, יש לקבל בברכה כל תרופה המצטרפת לארסנל התרופות, מה שיכול לגוון את הטיפול, ולתת לרופאים ספקטרום טיפולי רחב יותר, וכמובן- להקל על הסובלים.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
