תרופה חדשה להפחתה ברמת כולסטרול – LDL, בדרכה לעלות על המדף: Evolocumab, חלק א`.
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
ב-10 בפברואר 2013 ייחדנו באתר זה מאמר תחת הכותרת: "האם תרופות המעכבות את האנזים PCSK9 הן התקווה החדשה להפחתת כולסטרול?".
הייתה לכותב הדברים תחושת בטן, שכאן יש לנו "משהו אמיתי", בכל הקשור למאבק הכמעט סיזיפי שאנו מנהלים כמעט יובל שנים עם הכולסטרול ה"רע".
ואמנם, אחרי רצף של תרופות להפחתת רמת כולסטרול כגון סטאטינים השולטים בכיפה ופוגעים בסינתזה שלו בכבד, או תכשירים כ-Zetia המפריעים לספיגתו מהמזון, ועוד סדרת תרופות עם יעילות חלקית ותופעות לוואי בלתי מבוטלות, עלה לכותרות לפני שנתיים האנזים PCSK9, ונחזור כאן בקצרה על משמעותו.
בשנת 2003 פרסמה קבוצת חוקרים צרפתים בראשותה של Abifadel ב-Nature Genetics נתונים שמשכו מייד תשומת לב: PCSK9 הוא אנזים פרוטאוליטי ששמו המלא proprotein convertase subtilysin/kexin type 9, והחוקרים בצרפת גילו 2 משפחות בהן הופיעו מוטציות באנזים זה שהעלו אצלן משמעותית את רמת הכולסטרול, והסתבר שמוטציות אלה גרמו בבני משפחות אלו לרמות נמוכות ביותר של הקולטן ל-LDL בכבד, ובהתאם לרמתLDL גבוהה בדם, כיוון שחסר קולטן בכבד
ל-LDL, תיפגם קליטתו בכבד וגריעתו מהדם, וכך תעלה רמת LDL בצירקולציה.
אך לא חלפו אלא שנתיים ודברים הסתבכו מעט: בשנת 2005 התפרסם מחקרם של Hobbs ו-Cohen שמצא שב-2% מבין האפרו-אמריקנים נמצאת אחת מתוך שני מוטציות nonsense ב-PSCK9, שגורמת אצלם דווקא להפחתת ריכוזי LDL בדם בערך ב-30%, וכן נמצא באוכלוסייה הלבנה מוטציית missence המפחיתה רמת LDL ב- 15%. ובאופן דרמטי עוד יותר, התפרסם ב-2007 מאמר ב-Atherosclerosis שתיאר משפחות אחדות בדרום אפריקה, בהם הומוזיגוטיוּת למוטציה ב- PSCK9, מפחיתה את רמת כולסטרול-LDL לתחום נמוך באופן בלתי מקובל של 15 מיליגרם לדציליטר (!!).
נראה אם כן שמדובר בשני סוגי מוטציות ב-PSCK9: כאלה מסוג “gain-of-function” כגון אלה שהתגלו במחקר המקורי בצרפת, בהם המוטציה מגבירה את פעילות האנזים PCSK9 ומפחיתה את רמת הקולטנים ל-LDL, ולעומת זאת מוטציות מסוג "Loss-of-function" המפחיתות את פעילות האנזים האמור ומשמרות את רמת הקולטנים
ל-LDL.
אך אנו מתעניינים יותר באופן בו מפחית האנזים PSCK9 את רמת הקולטנים ל-LDL. כאמור PCSK9 היא פרוטאזה הפועלת בעיקר בכבד ונקשרת לקולטן LDL על פני שטח התאים, אך הסרת קולטנים אלה דורשת את החדרת הקומפלקס "אנזים-קולטן" הנוצר אל תוך התאים. לאחר החדירה לתא בתוך חלקיק endosome, הסביבה החומצית בתוך האנדוזום מגבירה את הזיקה של PKSC9 לקולטן ל-LDL פי-150 בקירוב.
למעשה, קישור PSCK9 לקולטן ל-LDL מביא להסטת הקולטן ממסלולו הרגיל לכיוון שטח הפנים של התא, ומכוון אותו דווקא אל תוך הליזוזומים בתא, אותם חלקיקים ההורסים את הקולטן, ומונעים את חבירתו לשטח פני התא.
בשנת 2009 התפרסם ב-Journal of Lipid Research מחקר שמצא 2 מוטציות בשיירי חומצות אמינו 374 ו-127 על פני PSCK9, שהביאו להפחתת מספר הקולטנים ל- LDL: המוטציה בשייר 374 שהיא החשובה בין השתיים, מגבירה את הזיקה של PSCK9 לקולטן ל- LDL, ומסייעת לגריעתו מפני התאים.
מתברר שאנזים PSCK9 בו מתקיימות 2 המוטציות בעמדות 127 ו-374, מוטציות D374Y ו-S127R, הוא בעל פעילות הגדולה פי-70 מזו של צורת PSCK9 התקינה, בהפחתת מספר הקולטנים של LDL. מוטציות מסוג אלה התגלו בשעתו על ידי הקבוצה הצרפתית במה שהתחיל את "עידן ה-PCSK9".
הבנת מנגנון הפעולה של PCSK9 החלה גל של מחקרים שימושיים בניסיון לנטרל את האנזים הזה, כדי להגביר את מספר הקולטנים ל-LDL בתאי הכבד, על מנת להפחית רמת כולסטרול זה בדם.
אכן, הגברת הביטוי של PSCK9 בעכברים טרנסגניים, או עירוי של PSCK9 ריקומביננטי לעכברים הביא להפחתת הרמות של הקולטן ל-LDL על פני תאי הכבד ולהיפר-כולסטרולמיה. משמעות של ניסויים אלה בעכברים הייתה שחסימת היכולת של PSCK9 להרוס את קולטני LDL, תביא לירידה ברמת LDL בפלזמה.
מכאן ואילך החל מאמץ מחקרי לפיתוח של נוגדנים חד-שבטיים שיחסמו את האנזים PSCK9 מפגיעה בקולטני LDL.
בשנת 2009 התפרסם בביטאון האקדמיה האמריקנית למדעים (PNAS) מאמר של Chan וחב', בו השתמשו בנוגדנים כאלה בקופים עם תוצאות מעודדות. בחודש מרס 2012 התפרסם ב- New England Journal of Medicine מאמרם של Stein וחב', בו נעשה שימוש בנוגדן חד-שבטי alirocomab שהוכן כנגד PSCK9 על ידי חברת Regeneron Pharmaceuticals.
Alirocomab הוחדר בעירוי לווריד או בהזרקה תת-עורית במינון של 50 עד 150 מיליגרם, לאנשים בריאים, לאלה שהם הטרוזיגוטיים למחלת היפר-כולסטרולמיה משפחתית שטופלו גם ב-atorvastatin, וכן למטופלים עם היפר-כולסטרולמיה שאינה משפחתית שלא הגיבו טוב לטיפול בסטאטין.
תוצאות טיפול זה הראו השפעה התלויה במינון של הפחתת רמת LDL כולסטרול בפלזמה עד 64%, באופן שרמת ההפחתה ב-LDL לא הייתה תלויה כלל באם המטופל היה מטופל בסטאטינים. ההפחתה בכולסטרול הייתה מיידית ונמשכה מספר שבועות, כאשר תופעות הלוואי של הנוגדן היו בהחלט נסבלות.
באוקטובר 2012 התפרסמו ב-New England Journal of Medicine ממצאי ניסוי קליני של Eli Roth מהמכון לטרשת נפוצה בסינסינטי ואנשי אוניברסיטת ריצ'מונד וחברת התרופות Sanofi בצרפת, בו השתתפו 92 מטופלים עם רמות כולסטרול-LDL מעל 100 מיליגרם לד"ל למרות היותם מטופלים ב-atorvastatin במינון יומי של 10 מיליגרם.
המטופלים חולקו ל-3 קבוצות: א. אלה שטופלו משך 8 שבועות במינון יומי של 80 מיליגרם של atorvastatin בתוספת טיפול אחת לשבועיים עם הנוגדן החד שבטי alirocomab המעכב PCSK9
ניסוי זה הפיק ממצאים מרשימים: בעוד שבמטופלים בקבוצה א' נרשמה הפחתה לאחר 8 שבועות טיפול של 73.2% ברמת LDL, נרשמה בקבוצה ב' ירידה של 66.2% ברמת LDL, אם כי במטופלים עם הסטאטין בלבד ההפחתה ברמת LDL הייתה צנועה יותר של 17.3% בלבד. הנתון המרשים ביותר מניסוי זה היה שתרומת הנוגדן המעכב את פעילות PCSK9 להפחתת LDL הייתה הרבה יותר משמעותית מזו של atorvastatin גם כאשר האחרון ניתן במינון הגבוה ביותר שלו.
במצב הנוכחי תכשירי הנוגדנים כנגד PCSK9 שכבר יוצרו ועוברים הערכות קליניות, ניתנים בהזרקה, מה שעלול להוות מכשלה מסוימת מבחינת נוחיות הטיפול בהם, אם כי מדובר בטיפול של אחת לשבועיים ולא בנטילה יומיומית של סטאטין.
יתרון אחר של נוגדנים אלה שלפחות בניסויים הקליניים עד כה שנמשכו לכל היותר 12 שבועות, לא נרשמו תופעות לוואי ובעיקר נמנעים כאבים השרירים המעיקים לעתים על מטופלי סטאטינים.
בנוסף ל-Regeneron/Sanofi שהיו חלוצים בתחום זה, רשימת חברות התרופות המתמודדות על פלח השוק הזה מכובדת: חברת Amgen ייצרה את התכשיר AMG145, חברת Novartis הפיקו את LGT209, תשלובת Roche/Genentech מחזיקה ב-RG7652, חברת Pfizer שמה יהבה ב-RN316, וחברת Merck & Co. תומכת בתכשיר 1D05-IgG2-כאשר כל אלה נוגדנים חד שבטיים הפועלים כנגד אזורים שונים על פני האנזים PCSK9, וכולם נמצאים בשלבים שונים של הערכה קלינית.
חברת Amgen החלה את phase III בהערכת AMG145 בתחילת 2013, כאשר היא ביססה את הערכות השיווק העתידיות של תכשיר זה על רקע הנתונים ש-10-20% מהמטופלים בסטאטינים אינם יכולים לסבול טיפול זה, לפחות לא בריכוזים גבוהים של סטאטינים היעילים בהפחתת רמת LDL.
גם השימוש ב-Zetia של Merck מפחית כולסטרול רק בשיעור של 15-18% במניעת הספיגה של כולסטרול במעי.
בניסוי שלב II של AMG145 נמצאה הפחתה ברמת LDL בשיעור של 41-51% כבר לאחר 12 שבועות טיפול.
בימים אלה של ספטמבר 2014 מתפרסמים בכתבי-עת מובילים ברפואה התוצאות הראשונות של ניסויי phase III של AMG145 שבינתיים הסב את שמו
ל-Evolocumab. תוצאות בהחלט מרשימות, ובהן נדון במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
