תרופה חדשה להפחתה ברמת כולסטרול – LDL, בדרכה לעלות על המדף: Evolocumab, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,  פקולטה לרפואה אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

כפי שתואר בחלק א' של מאמר זה, לאחר בירור תפקידו של האנזים PCSK9 בפגיעה פרוטאוליטית בקולטן לכולסטרול-LDL על פני תאי כבד, מה שגורם לעלייה לא רצויה ברמת ליפופרוטאין זה בפלזמה, החלו חברות פרמצבטיות אחדות לייצר נוגדנים חד שבטיים שיקשרו וינטרלו את פעילות PCSK9.

המשתתפים בניסוי זה היו עם רקע של טיפול תרופתי להפחתת רמת כולסטרול על ידי דיאטה מתאימה בלבד, או כאלה שטופלו עם דיאטה מתאימה בנוסף ל-atorvastatin במינון יומי של 10 מיליגרם, או כאלה שטופלו רק עם atorvastatin במינון יומי של 80 מיליגרם, או כאלה שטופלו מדי יום ב-80 מיליגרם של atorvastatin בנוסף לטיפול יומי של 10 מיליגרם ezetimib (שמות מותג Zetia וכן Ezetrol) לתקופה של 4-12 שבועות.

מטופלים עם רמות כולסטרול-LDL של 75 מיליגרם/דציליטר ומעלה, חולקו באופן אקראי לכאלה שטופלו כל 4 שבועות למשך שנה ב-evolocumab במינון של 420 מיליגרם, או בפלצבו.

תוצאות טיפולים אלה נקבעו לאחר 52 שבועות מתחילת הניסוי.

מסקנות ניסוי DESCARTES היו ש-evolocumab הפחית רמות LDL ב-48% באלה שקודם לכן טופלו רק בעזרת דיאטה, וכן הפחית ב-62% את רמות LDL באלה שטופלו קודם לכן ב-atorvastatin וב-ezetimib, כאשר אחוזי הפחתת LDL אלה הם מעל אחוזי ההפחתה שהושגו בטיפול בפלצבו.

ניסויים קליניים עם evolocumab:

ב-23 בינואר 2014 הודיעה חברת Amgen שניסוי phase III בשם GAUSS-2 או Goal Achievment After Utilizing an Anti-PCSK9 Antibody in Statin intolerant Subjects-2, שניסה להעריך את יעילות evolocumab במטופלים עם רמת כולסטרול גבוהה שלא לא יכלו לשאת את תופעות הלוואי של סטאטינים, השיג את מטרת היעד שלו: אחוז ההפחתה ברמת LDL לאחר 12 שבועות של טיפול.

ניסויGAUSS-2  בחן את בטיחות, סובלנות המטופלים ויעילות התכשיר ב-307 מטופלים (בגיל ממוצע של 60 שנה) עם אלה בעלי רמת כולסטרול גבוהה שטיפול קודם עם 2 ריכוזים אפקטיביים של 2 סטאטינים לפחות, היה בלתי נסבל מבחינתם.

משתתפי הניסוי חולקו באקראי ל-4 קבוצות: הזרקה תת-עורית של 140 מיליגרם evolocumab אחת לשבועיים ומתן פומי של פלצבו מדי יום; הזרקה תת-עורית של 420 מיליגרם של התכשיר אחת לחודש וטיפול יומי פומי עם פלצבו; הזרקה תת-עורית של פלצבו אחת לשבועיים, ונטילה פומית של 10 מיליגרם ezetimib מדי יום; והזרקה אחת לחודש של פלצבו ונטילה פומית של ezetimib במינון של 10 מיליגרם מדי יום. 

טיפול ב-evolocumab הפחית משמעותית רמות LDL, ובאופן ניכר יותר מאשר השפעת ezetimib; ממוצע של הפחתת LDL לאחר 10 ו-12 שבועות של טיפול, היה 56% עם evolocumab בטיפול של 140 מיליגרם אחת לשבועיים, לעומת הפחתה של 18% עם ezetimib.

מבחינת תופעות הלוואי יש לציין שנטישת הניסוי על משתתפיו בגלל תופעות אלה הייתה נמוכה יותר בטיפולים עם evolocumab עם 8% נטישה לעומת 13% נטישה בקרב מטופלי ezetimib.

תוצאות מחקר GAUSS-2 שנערך באמסטרדם על קבוצה בראשות Eric Stores, התפרסמו בשנת 2012 ב-JAMA.

לגבי תופעות הלוואי העיקריות במחקר זה, הם היו כדלקמן: כאבי ראש (7.8% במטופלי evolobumab לעומת 8.8% במטופלי ezetimib); כאבי שרירים (7.8% בטיפול ב-evolocumab לעומת 17.6% בקרה מטופלי ezetimib); כאבי בקצות הגפיים (6.8% בטיפול ב-evolocumab לעומת 1.0% במטופלי ezetimib; והתכווצות שרירים (6.3% במטופלי evolocumab לעומת 3.9% במטופלי ezetimib). 

ב-1 באוקטובר 2014 הודיעה חברת Amgen על פרסומם של 2 מחקרים ב-Lancet, שני מחקרי phase III, שהדגימו שטיפולים ב-evolocumab הפחיתו רמת LDL בהשוואה לפלצבו במטופלים עם סוגים שונים של התרחיש התורשתי הידוע

כ-היפרכולסטרולמיה משפחתית (להלן FH), בהם רמתLDL  גבוהה במיוחד.

בניסוי הרב-לאומי הראשון מבין השניים, הידוע כ-RUTHERFORD-2 בהשתתפות 329 מטופלים עם FH מאוסטרליה, ניו-זילנד, דרום אפריקה, ומדינות באסיה, אירופה וצפון אמריקה, נמצא שהוספה של הזרקה תת-עורית של 140 מיליגרם evolocumab אחת לשבועיים, או 420 מיליגרם אחת לחודש, לטיפול בסטאטין או בתכשירים אחרים מפחיתי כולסטרול, הביא להפחתה נוספת של LDL ב-59-66% מערכי הבסיס בהשוואה לפלצבו כבר לאר 10 ו-12 שבועות טיפול, בהתאמה. תופעות הלוואי השכיחות ביותר בניסוי זה היו נזלת, כאבי ראש , כאבי גב, ובחילות.

בניסוי השני הידוע כ-TELSA, נבחנו 49 מטופלים הומוזיגוטיים ל-FH מ-17 אתרים בצפון-אמריקה, אירופה, המזרח התיכון ודרום-אפריקה בגיל של 12 שנים ומעלה. נמצא שטיפול אחת לחודש בהזרקה תת-עורית של 420 מיליגרם evolocumab, בנוסף לטיפול השגרתי בסטאטין או בתכשיר מפחית כולסטרול אחר, הפחית רמת LDL ב-31% מערכי הבסיס בהשוואה לפלצבו, כבר לאחר 12 שבועות טיפול. תופעות הלוואי השכיחות יחסית היו זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, שפעת, נזלת ודלקת בדרכי המעי. 

באוכלוסייה הכללית ישנם 2 סוגי היפר-כולסטרולמיה משפחתית: אלה שהם הטרוזיגוטיים לפגם הגנטי מהווים 1 ל-200 עד 500 איש באוכלוסייה, ובהם רמת LDL יכולה להיות מוגברת פי-2 מהרמה הנורמאלית ולהגיע לערכים שמעל 190 מיליגרם/ד"ל. אלה שהם הומוזיגוטיים לפגם, והמפגע אצלם חמור יותר, מהווים רק אחד למיליון אנשים, כלומר זו צורה מאוד נדירה, ובהם ערכי LDL עלולים להיות פי-6 גבוהים יותר מאשר באנשים בריאים (650-1,000 מיליגרם/ד"ל). הבעיה ב-FH נעוצה בכך הקילטה של LDL בתאי הכבד נמוכה, וכך גדלה רמתו בפלזמה. למרות טיפולים אינטנסיביים עם סטאטינים, עם או בלי ezetimib, רבים מהמטופלים לא משיגים את יעדי הריכוזים הרצויים של LDL.

ניסוי אחר הידוע כ-LAPLACE-2, בו השתתפו 1,896 איש, שטופלו בהזרקות תת-עוריות של 140 מיליגרם evolocumab אחת לשבועיים, הראה הפחתת LDL ב-63% לעומת פלצבו, לעומת הפחתה של 19% שהושגה בניסוי זה בטיפול ב-ezetimib לעומת פלצבו. חשוב לציין שבכל הניסויים המתוארים לא התפתחו במטופלים נוגדנים כנגד evolocumab.

נראה שהמתחרה הגדול כרגע בתחום נטרול האנזים PCSK9 הוא התכשיר alirocumab של התשלובת הפרמצבטית Sanofi/Regeneron.

בכינוס של האגוד הקרדיולוגי האירופי בברצלונה במחצית 2014, הוצגו תוצאות ניסוי ODYSSEY שכלל 2,341 מטופלים בסיכון גבוה לאירועים קרדיו-וסקולאריים.

לאחר 65 שבועות של טיפול, נראה ש-alirocumab הפחית משמעותית את הסיכון לאירועים אלה בהשוואה למטופלי פלצבו וסטאטין, תוך שהוא מפחית בממוצע את רמות LDL ב-50% בהשוואה לפלצבו.

בקרב מטופלי alirocumab 1.4% נזקקו לאשפוז לאחר אירוע קרדיו-וסקולארי לעומת 3% בקרב מטופלי פלצבו.  

ניסויים קליניים ב-phase III נמצאים הימים אלה בעיצומם:

ניסוי קליני שידוע כ-FOUIER  נועד לברר האם טיפול ב-evolocumab באנשים שכבר חוו התקף לב, אירוע מוחי על רקע איסכמיה, שמטופלים באופן שוטף בסטאטינים במינון אפקטיבי, יפחית את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים בעתיד. ניסוי זה כולל 22,500 משתתפים. ניסויFOURIER  והמעקב אחר תוצאות הטיפול יימשך 5 שנים, ותוצאותיו לא תתפרסמנה לפני שנת 2018.

 בניסוי נוסף בהשתתפות 614 מטופלים, MANDEL-2, נמצא ש-evolocumab הפחית רמת LDL מערכי הבסיס שלו ב-56% יותר מאשר פלצבו, וב-38.5% יותר מאשר ezetimib. בהערכתו תוצאות ניסוי זה, מציין הקרדיולוג הידוע מבוסטון Peter Libby, שכל תכשיר המפחית LDL ביותר מ-15% יכול להיחשב כתכשיר בעל משמעות.

ניסויים נוספים הם EBBINGHAUS שנועד להעריך את השפעת evolocumab על המצב הקוגניטיבי של מטופלי תכשיר זה. ניסוי GLAGOV יקבע את השפעת evolocumab על טרשת העורקים הכליליים ב-950 מטופלים שעברו צנתורים. ניסוי TAUSSIG יעריך את דרגת הבטיחות לטווח ארוך של הטיפול ב-evolocumab בחולים עם FH. 

הנה כי כן, פעילות נמרצת בתחום הפרמצבטי להפחתת רמות LDL מפיקה תכשירים חדשים, ויש תחושה שדווקא אלה המנטרלים את האנזים PCSK9, יתרמו לשיפור התחלואה הקרדיו-וסקולארית. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע