חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תרומבוציטופניה מושרית על ידי הפארין HIT, חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי
שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית 
וביוכימיה, הפאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

ההיסטוריה של הפארין והקשר שלו ל-HIT
מעניינת ביותר: בדיוק לפני 100 שנים, פרסמו
Howell
ו-
Holt
ב-
American
Journal of Physiology
משנת
1918 את מאמרם המכונן על גילוי הפארין, ועברו שני עשורים עד שהשימוש הטיפולי
בהפארין החל בשנות ה-30 המאוחרות.

יתרונותיו של הפארין היו משמעותיות:

השפעתו במניעת קרישת-יתר היא מיידית, יש לו תקופת
מחצית חיים קצרה בדם (בערך 60 דקות), ניטורו במעבדה פשוט על ידי מדידת  
partial thromboplastin time או aPTT, היכולת לנטרל את פעילותו על ידי אנטידוט כ-protamine, וכן עלותו הנמוכה של הפארין.
למרות שימוש מסיבי בהפארין לאורך כמעט 40 שנה, הגילוי הנוגד את האינטואיציה
שנוגד-קרישה עלול לגרום ליצירת פקקות, זכה להכרה
 

לראשונה על ידי 2 כירורגים של כלי-דם (Weismann
ו-
Tobin)
רק בשנת 1957, והתפרסם בשנת 1958ב-
Archives
in Surgery
. הם
תיארו 10 מטופלים בהם התפתחו תסחיפים עורקיים לאחר טיפול סיסטמי בהפארין. המקרה
הראשון של חסימת עורק הירך על ידי תסחיף תואר באשה בת 62 שטופלה בהפארין בגלל פקקת
ורידים עמוקים (
DVT).
שלושה ימים לאחר אמבולקטומיה בעזרת צנתר של עורק הירך, תוך

המשך הטיפול בהפארין, מטופלת זו פיתחה לפתע חסימה
דו-צדדית בעורקי הכסל שחייבו הליך נוסף של אמבולקטומיה דו-צדדית. 

 

HIT היא תסמונת הכרוכה בירידה במספר הטסיות, ובעדות מעבדתית של
נוגדנים כנגד הקומפלקס הפארין-
PF4 המשפעלים את הטסיות (Keeling וחב’ ב-British Journal of Hematology משנת 2006).
HIT יכול להיות מסווג ל-3
קטגוריות עיקריות:
א)
HIT מבודד, שבו יש אמנם תרומבוציטופניה
אך ללא פקקת או ממצאים אחרים;
ב)
HIT המופיע מאוחר בו
תרומבוציטופניה מתרחשת מספר ימים לאחר הפסקת הטיפול  בהפארין;
ג)
HIT המופיע במהירות (לרוב תוך
24 שעות לאחר התחלת הטיפול בהפארין כתוצאה מנוכחות נוגדנים ששרדו מטיפול קודם
בהפארין שהתבצע במהלך 100 הימים לפני הטיפול הנוכחי (
Linkins ב-British Medical Journal משנת
2015).
HIT
הוא תרחיש קשה לאבחון, לכן כל המטופלים האמורים להתחיל טיפול בהפארין חייבים לעבור
ספירת טסיות לפני תחילת הטיפול. מנותחים המטופלים בהפארין שלא עבר פרקציונציה,
חייבים לעבור ניטור של רמת הטסיות אחת ליומיים-שלושה עד להפסקת הטיפול בהפארין, אך
ניטור זה אינו נחוץ בנשים לאחר לידה (
Watson
ב-
British Journal of hematology משנת 2012) .
אם ספירת טסיות פוחתת ב-30% או יותר, או אם המטופל מפתח פקקת חדשה, או אלרגיית עור
או כל אחת מהתופעות הנדירות יותר של
HIT במהלך 4-14 ימים מאז הטיפול להפארין, יש לחשוד באפשרות שלHIT .

שיטות של דרוג
קליני עשויות להיות מועילות וניתנות להשוואה מהירה עם בדיקות מעבדה מאמתות.
ניתן לשלול
HIT
על ידי מה שקרוי
Pretest scoring system, שיכול לייתר את הצורך לבצע בדיקות מעבדה מאמתות. אחת משיטות ה-scoring הידועה כשיטת ה-“4Ts” הוצעה על ידי Warkentin ו-
Heddle
ב-Chest משנת 2012, וכבר נמצאת בשימוש על ידי מרכזים רפואיים רבים בעולם.

להלן שיטת
ה-“
4Ts“:

א)    
Thrombocytopenia: 0 נקודות – אם מספר
הטסיות נופל בפחות מ-30%, או ששפל מספר הטסיות קטן מ-10,000 טסיות בממ”ק;
נקודה אחת- אם מספר הטסיות נופל בין 30-50%, או ששפל מספר הטסיות היה בין 10,000
ל- 20,000 בממ”ק; 2 נקודות-אם מספר הטסיות יורד בלמעלה מ-50% ומספר הטסיות
גדול מ-20,000 בממ”ק.

ב)    
Timing of platelet count decrease:
0 נקודות – אם מספר הטסיות לאחר פחות מ-4 ימים מאז הטיפול בהפארין, ללא חשיפה
קודמת להפארין; 1 נקודה – אם מטופל נחשף לטיפול קודם בהפארין במהלך 1-3 חודשים
קודם לכן, והירידה במספר הטסיות שלו מתרחשת כבר לאחר יום מהחשיפה הנוכחית להפארין;
2 נקודות – אם הנפילה במספר הטסיות מופיעה 5-10 ימים מהטיפול בהפארין, או אם היא
מופיעה תוך יום אחד לאחר חשיפה להפארין, כאשר החשיפה הקודמת, הייתה במהלך 30 יום
קודם לחשיפה הנוכחית.

ג)     
Thrombosis – 0 נקודות
כאשר אין יצירה של פקקת; 1 נקודה – אם יש יצירה הדרגתית או נשנית של , פקקת
“שקטה” או נגעי עור אדומים; 2 נקודות – אם מופיעה פקקת מוכחת חדשה, נמק
עורי, או תגובה סיסטמית חשיפה, במתן עירוי של הפארין (
unfractionated).

ד)     
Thrombocytopeny – 0 נקודות
אם יש בוודאות סיבה אחרת להיווצרות הפקקת, 1 נקודה –כאשר יש סבירות לסיבה נוספת
להיווצרות הפקקת; 2 נקודות – אם אין בוודאות תסמינים נוספים.

אם בסיכום ה-score הוא בין 6-8 נקודות יש
סבירות גבוהה שמדובר ב-
HIT;
אם ה-
score הוא בין 4-5 נקודות יש
אפשרות שמדובר ב-
HIT,
אם ה-
score נמוך מ-3 נקודות הסבירות
של
HIT נמוכה.

המנגנון של
יצירת
HIT:
הפארין הוא גליקוזאמינוגליקן הקשור למספר רב של
קבוצות סולפט, ולכן יש לו צפיפות מטען שלילית הגבוהה ביותר מכל מולקולה ביולוגית
ידועה.
הפארין מיוצר בכמויות קטנות בגוף על ידי תאים בזופילים ומקרופאגים,
ובהתאם ניתן היה להתייחס אליו כאל חומר אנדוגני הנוצר בגוף.
אך עצם העובדה שהגוף מייצר נוגדנים כנגד הפארין, מוכיחה שייתכן והוא משמש כ-
hapten והוא מזוהה כיכול על ידי
מערכת החיסון כחומר זר.
בתרחיש
HIT,
מערכת החיסון מייצרת נוגדנים כנגד הפארין כאשר הוא קשור לחלבון הידוע כ-
PF4 או platelet factor 4. נוגדנים אלה הם לרוב
מסוג
IgG והם
מתפתחים בפרק זמן של 5 ימים בערך, אך באלה שכבר נחשפו להפארין בחודשים האחרונים,
עדיין ניתן למצוא נוגדנים אלה בצירקולציה, אם כי לתקופה המוגבלת ל-3 חודשים (
Warkentin ב-American Journal of Medicine
משנת 2008).
נוגדני
IgG אלה יוצרים
קומפלקס עם הפארין ו-
PF4 בזרם הדם, לאחר שהפארין מביא לשינוי בקונפורמציה של PF4, שינוי המזוהה על ידי
הנוגדנים . זנב הנוגדן נקשר אז לקולטן
FcγIIa, חלבון על פני טסיות הדם. קישור זה מביא לשפעול הטסיות וליצירה של
מיקרו-חלקיקים של הטסיות, המאתחלים את יצירת קרישי הדם, ומספר הטסיות נופל כתוצאה
מכך עד למצב של תרומבוציטופניה.
היצירה של נוגדנים ל-
heparin-PF4
שכיחה במטופלים בהפארין, אך רק חלק מהמטופלים הללו מפתחים תרומבוציטופניה או פקקת,
במה שהוגדר כ”תופעת
iceberg“.

מקרא לתמונה: ביטוי סכימטי של האינטראקציה של IgG עם הטסיות באירוע HIT: A) PF4 משתחרר מה-α-גרנולות של טסיות לאחר
שפעול תאים אלה.
PF4
נקשר אל פני הטסיות דרך גליקוז-אמינוגליקנים (
GAGs) הקשורת לטטרמרים של PF4. B) הפארין נקשר ל-PF4. גודל הצרור של PF4 נקבע בחלקו על ידי אורך
השרשרת של הפארין.
C)
הקישור של
HIT-IgG
לאפיטופים על פני הקומפלקס
PF4/heparin. D)
מראה קומפקסים גדולים במיוחד של
heparin/PF4 ו-IgG
הנקשרים אל פני הטסיות דרך הקולטן
FcγIIa. הקומפלקסים החיסוניים הם משפעלים פוטנטיים של טסיות המובילים
להפרשת מיקרו-חלקיקים מזרזי-קרישה.

מאפיינים קליניים:
יש לחשוד בתרחיש של
HIT כאשר יש צניחה של 30-50% במספר טסיות הדם. ב-90%
מהמטופלים, ספירת הטסיות יורדת מתחת ל-150,000 טסיות לממ”ק, אם כי רוב אלה עם
HIT הם בעלי תרומבוציטופניה קלה או מתונה עם
מינימום מספר טסיות של 60,000 בממ”ק (
Warkentin
ב-
Hematology
Am Soc Hematol Educ Program
 משנת 2006).
ב-25% מהמקרים, הביטוי הראשון שך
HIT היא הופעת פקקת ולא
תרומבוציטופניה. במטופלים לאחר ניתוחים שולטת פקקת עורקית, ואילו בכל התרחישים
האחרים שכיחה יותר פקקת ורידית כתרחיש הראשוני.
סימנים מוקדמים אחרים של
HIT יכולים להופיע בצורת נמק בעור בנקודה בה מוזרק הפארין מתחת לעור,
או בצורת תגובות אלרגיות סיסטמיות חריפות בעת עירוי ורידי של הפארין.
תסמין בלתי שכיח של
HIT יכול להיות אי-ספיקה של האדרנל, כתוצאה מחסימת וריד האדרנל על ידי
פקקת (
Warkentin וחב’ ב-Chest משנת
2008). במטופלים בעבר בהפארין, המטופלים בהווה בקומאדין, ההופעה של
HIT
כרוכה אפילו בפקקת חמורה יותר, כתוצאה מעיכוב פעילות של
protein S ו-protein
C
, מה
שעלול לגרום פוטנציאלית לתהליך נמק (גנגרנה) בגפיים התחתונות.

 

תרומבוציטופניה היא תרחיש שכיח במאושפזים ביחידות טיפול נמרץ, והאטיולוגיה של
תרחיש זה היא לרוב רב-סיבתית. תרומבוציטופניה חמורה (מתחת ל-50,000 טסיות
בממ”ק) נדירה יותר והיא כרוכה בתחלואה מוגברת (
Napolitano וחב’ ב-Critical
Care Medicine
משנת 2006).
ביחידת טיפול נמרץ, מאושפזים עם
HIT יכולים לבוא לביטוי בצורות שונות,
אך החשש הגדול הוא מפני הופעת פקקת סמויה שהטיפול בה מתעכב. נשים מאושפזות נמצאות
בסיכון גבוה יותר לסבול משבץ מוחי תרומבוטי כסיבוך של
HIT  Ahmed)  וחב’ ב-Postgraduate
Medical Journal
משנת 2007).

 

להלן רשימת סיבות ליצירת תרומבוציטופניה:

א)     יצירה מופחתת של טסיות במח העצם: באנמיה אפלסטית; באנמיה מגלובלסטית;
במיאלודיספלזיה; בהסננה למח העצם (כמו בלויקמיה ובמיאלומה); בדיכוי של מח העצם כמו
בקבלת טיפול בתרופות ציטו-טוקסיות או כתוצאה מהקרנות); כחסר של ויטמינים כמו חומצה
פולית או ויטמין
B12; בתסמינים תורשתיים כמו תסמונת Alport, או תסמונת Wiskott-Aldrich.  

ב)     הרס מוגבר של טסיות: באלח-דם (sepsis); בתסמונת המוליטית-אוּרְמית ((HUS; ב-TTP או thrombotic thrombocytopenic purpura;
בקרישיות תוך-ורידית מפושטת או
DIC; ב-ITP
או
immune thrombocytopenic purpura; בדיאליזה;
בתרומבוציטופניה בנשאי
HIV; בלופוס סיסטמי או ב-CLL
(לויקמיה כרונית לימפטית); בהחדרת מתקנים מכניים כמו צנתרים, או בלון המוחדר לאבי
העורקים; בטיפול בתרופות מסוג הפארין,
equinine,
אנטיביוטיקה מסוג צפלוספורינים, פניצילנים,
ciprofloxacin,
clarithromycin, תכשירים נוגדי דלקת לא-סטרואידליים (NSAIDs)
ודיגוקסין.

 

מבחני מעבדה:
האבחון המעבדתי של
HIT מבוסס על הזיהוי של נוגדנים קושרי-הפארין.
ישנם 2 מבדקים פוטנציאליים: האחד הקשור לאנטיגנים והוא בעל רגישות גבוהה לזיהוי
נוגדנים קושרי-הפארין, אך בעל ספציפיות נמוכה לאבחון
HIT.

במטופלים לאחר ניתוחי-לב, עד 60% מתוכם, ייפתחו נוגדנים כנגד הפארין, אך פחות מ-5%
מתוכם ייפתחו תרומבוציטופניה בגלל נוגדים אלה, ופחות מ-1-2% מתוכם ייפתחו
HITT
או
heparin-induced thrombocytopenia & thrombosis.
לצורך הערכה זו יש לבדוק רק את הנוגדנים מסוג
IgG
שכן נוגדני
IgM ו-IgA
אינם מעורבים בקליניקה של
HIT.
מבדקי מעבדה להערכת שפעול טסיות, תוך שימוש בטסיות רחוצות ובדיקת שחרור סרוטונין
או בדיקת צימות טסיות, המקובלים כמבדקים להערכת שפעול טסיות, מדויקים יותר ממבחני
ELISA,
לא שלא רבות המעבדות המבצעות אותם. מבחנים חדשים יותר (
flow
cytometry
) החלו משמשים לגילוי של נוגדנים
בנסיוב.   

 

נמשיך ונדון בתרחיש HIT במאמר ההמשך.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים