חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תרומבוציטופניה אימונית ראשונית ITP במבוגרים – ההתנהלות הקלינית

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

תרומבוציטופניה אימונית ראשונית (להלן ITP ) היא מחלה המטולוגית אוטו-אימונית נרכשת, ללא סיבה שזוהתה עד כה.
התהליך החיסוני המשוער מאותחל על ידי יצירת נוגדן עצמי כנגד גליקופרוטאינים על פני טסיות-דם, ונמשך על ידי הפרעה לוויסות החיסוני של תאי T ושל ציטוקינים, מה שגורם לחסר הולך ומתקדם של טסיות הדם ולסיכון מוגבר של דימומים (Cines ו-Cuker ב-Presse Medicine משנת 2014).
למרות שרוב המטופלים עם ITP לוקים בתרומבוציטופניה קלה עד מתונה ואינם זקוקים לטיפול, מבוגרים עם תרומבוציטופניה חמורה נוטים לסבול ממשברים קליניים נשנים, ודורשים התערבות רפואית.

 

בשנת 2009, התפרסמו סדרות של המלצות בתחום ההערכה של ITP על ידי קבוצת עבודה בינלאומית (Rodeghiero וחב’ ב-Blood משנת 2009). הרציונל מאחורי הפרסום של המלצות אלו, היה להביא להרמוניזציה במינוח בינלאומי של ITP, ולסייע בהחלפת מידע על תוצאות ההתערבות וההתנהלות הקלינית במקרים של מפגע זה.
מעבר להגדרה של תרומבוציטופניה ב-ITP כמספר טסיות-דם הנמוך מ-100,000 בממ”ק, מופיע בהמלצות אלו גם עדכון של הגדרה מדויקת יותר של שלבי המחלה. במקום ההגדרה המסורתית, ובמידה מסוימת גם השרירותית, של מחלה חריפה (המתפוגגת מעצמה תוך 6 חודשים מהאבחון שלITP , או של מחלה כרונית (השורדת למעלה מ-6 חודשים), שעבר בהמלצות האמורות החדשות רה-קטגוריזציה למחלה שזה עתה אובחנה (פחות מ-3 חודשים מהאבחון), למחלה עיקשת (3 עד 12 חודשים מהאבחון), או מחלה כרונית (מעל 12 חודשים מהאבחון).
הגדרות מעודכנות אלו מבוססות על ההסתברות של רמיסיה ספונטנית ועל התגובה המתמשכת לאחר טיפול. יודגש יחד עם זאת שאף לא אחת מהפאזות המעודכנות הללו עברו תיקוף (ולידציה).

 

בשנת 2010, פורסם דו”ח קונצנזוס בינלאומי (להלן ICR) על ההתנהלות במקרי ITP, ומיד אחריו (בשנת 2011) התפרסם עדכון מבוסס על ראיות של החברה ההמטולוגית האמריקניתASH) ) (Provan וחב’ ב-Blood משנת 2010, ו-Neunert וחב’ באותו כתב-עת משנת 2011).
המלצות ההתנהלות במקרי ITP של ICR ו-ASH, התבססו על המידע המעודכן ביותר, הידע והקונצנזוס של המטולוגים מובילים בתחום. על פי עדכון זה קו הטיפול הראשון כולל סטרואידים ואימונוגלובולינים, קו הטיפול השני כולל מגוון תכשירים מדכאי מערכת החיסון, אגוניסטים של הקולטן שלthrombopoietin (להלן TPO-RA ) תכשירים אימונו-מודולטוריים, וכריתת הטחול.
קו הטפולים השלישי כולל כימותרפיה אינטנסיבית, או השתלה של תאי גזע המטו-פויאטיים, אך קו טיפולים אחרון זה שמור בדרך כלל לאותם מטופלים שנכשלו או שלא הגיבו לשני קווי הטיפולים הקודמים.

 

מעניין לציין שפרט לקורטיקו-סטרואידים במקרים של אבחון חדש של ITP, ההמלצות של ICR ושל ASH לא מפרטות שורת טיפולים או אלגוריתם של טיפולים, במקרים של שלושת הפאזות של ITP (אבחון חדש, מחלה עיקשת או מחלה כרונית).
ההמלצות של שני הגופים האמורים מצביעות באופן עקבי על קורטיקו-סטרואידים כעל טיפול קו-ראשון מומלץ. יחד עם זאת ICR ממליץ על משך קצר יותר של טיפול עם סטרואידים (על מנת למנוע סיבוכים הקשורים בטיפול זה), בעוד ש-HSA ממליץ דווקא על משך ארוך יותר של טיפול עם סטרואידים.
באשר לקו הטיפולים השני, ההמלצות של הגופים הרפואיים האלה אינן מפרטות העדפה של תכשיר תרפויטי ספציפי.
הבחירה של התכשיר המועדף תהיה אם כן מושפעת מהעדפותיו של המטופל, ועל ניסיוני של ההמטולוג המטפל. יתרה מכך, יש הבדל בחוזק ההמלצות של ICR כנגד אלו של ASH באשר לטיפול עם TPO-RA חוזק המלצה A לעומת 2C, או באשר לכריתת הטחול (חוזק המלצה C לעומת 1B ).

 

כיצד המלצות אלו מתורגמות לשגרה הקלינית?
מההיבט הקליני, ההתנהלות עם מטופלים מבוגרים המאובחנים עם ITP מתמקדת בשאלה האם המטופל לא הגיב לטיפול סטרואידי קודם, לכריתת טחול קודמת, או האם המטופל סובל מתחלואה מקבילה שעלולה להשפיע על איכות חייו אם יטופל. בהסכמה להמלצות הנוכחיות, קורטיקו-סטרואידים נותרים הקו הראשון של טיפול מועדף, עם טיפול באימונוגלובולינים כחלופה, במקרים של ITP.
אם המטופל אינו מגיב לסטרואידים, או שטיפול זה אף גורם אצלו ל-relapse, ההתנהלות איתו צריכה להימשך עם תכשירים א-סטרואידיים ולהתמקד בשאלה האם יש להגיע לכריתת הטחול, או לא. הגישה התרפויטית של טיפולי קו-שני, היא הרבה יותר מגוונת ופּוּלְמוּסית.
בארצות העולם המערבי הטיפול עם אגוניסטים של הקולטן ל-thrombopoietin כגון romiplostim ,eltrobopag ,rituximab אוmycophenolate mofetil (להלן MMF) וכריתת טחול מאומצים באופן כללי יותר במערך של טיפולי קו שני.
מחקר תצפיתי אירופי עדכני, שבחן טיפול עם romiplostim ב-ITP, שני שליש מהמטופלים החלו טיפול בתכשיר זה לפני מהלך של כריתת טחול (Steurer וחב’ ב-Eur J Haematol משנת 2017).
מעקב שנערך בבריטניה , מצא שלמעלה מ-70% מההמטולוגים ישקלו טיפול עם TPO-RA לפני כריתת טחול (Thachil וחב’ ב-Br J Haematol משנת 2016).

 

שני התכשירים, rituximab ו-MMF, הם בעלי פעילויות אימונו-מודולטוריות. Rituximab נמצא כתכשיר המרוקן את הלימפוציטים מסוג B, ומווסת את רמת הנוגדנים כנגד טסיות הדם המכוונים כנגד גליקופרוטאין IIb/IIIa הממוקם על פני טסיות הדם (Stasi ב-Blood משנת 2008, ו-Arnold וחב’ ב-Br J Haematol משנת 2017).
התגובה לטיפול עם rituximab מופיעה בדרך כלל לאחר 6-8 שבועות.
הוצע ש-rituximab יכול לשמש כחלופה לכריתת כליה, שכן התגובה ל-rituximab היא גבוהה יחסית (57%) והתגובה המוחלטת לתכשיר זה מופיעה ב-40% מהמטופלים, ותגובה זו שורדת למשך 12 חודשים (Auger וחב’ ב-Br J Haematol משנת 2012).
אף-על-פי-כן מחקר עדכני, אקראי ומבוקר כנגד פלצבו שנועד לבחון את rituximab כטיפול קו-שני, לא הצליח להדגים ירידה בשיעור כישלון הטיפולים לטווח ארוך, בהשוואה לפלצבו (Ghanima וחב’ ב-Lancet משנת 2015).
לעומת זאת, MMF יכול להיות יעיל בדיכוי החיסוני של תאי T, אם כי התגובה לטיפול עלולה להתעכב עד 3 חודשים.
כאשר הטיפול עם rituximab מופסק, חלה עלייה במספר תאי B, אך עלייה זו עלולה להימשך 6 חודשים. בניגוד לכך, השחזור המחודש של מערכת החיסון בהפסקת הטיפול עם MMF מתרחש במהירות.
למרבה האכזבה, הבנתנו את תוצאי הטיפולים עם rituximab או עם MMF, מסתמכת על ניסויים קליניים קטנים יחסית, שרובם לא אקראיים או שהם רטרוספקטיביים.

 

באשר לטיפול על ידי כריתת הטחול, למרות שבעבר הוא נחשב ל”סטנדרט הזהב” כטיפול ב-ITP שהביא לתגובה מוחלטת בלמעלה מ-60% מהמטופלים, ניתוח לכריתת הטחול יכול להיות חלופה טיפולית פחות מועדפת לאחר כישלון של טיפול עם סטרואידים, בשל חשש מפני הסיכון לשארית החיים של הידבקות חמורה עם פתוגנים שונים, או מחשש של פקקת, מעבר לסיכונים המקובלים בעצם הפעולה הכירורגית (Kojouri וחב’ ב-Blood משנת 2004).
בנקודת זמן זו, כריתת טחול שמורה למטופלים בהם נכשלו טיפולי קו-ראשון וכן נכשלו לפחות 2 טיפולי קו שני, או למטופלים שאינם מתאימים לסוגי טיפול אחרים.
למטופלים עם ITP שאינם מגיבים טוב לכריתת טחול, טיפולים משולבים של הקו הראשון והשני צריכים להיות מיושמים, אם כי היעילות הקלינית של טיפולים אלה עדיין לא הוכחה.
בכל מקרה, בחירת הטיפולים צריכה להתחשב בהשפעתם על איכות החיים ולמנוע בעיקר עייפות האופיינית למטופלים מבוגרים עם ITP (Efficace וחב’ ב-Am J Hematology משנת 2016).
ידוע שמטופלים קשישים עם ITP רגישים במיוחד לתופעות לוואי הנובעות מריבוי תרופות וטיפולים משולבים (Mahevas וחב’ ב-Br J Haematology משנת 2016).

 

קיימות עדיין שאלות על ההתנהלות ב-ITP הנותרות בלתי פתורות.
שתי ההמלצות של ICR ושל ASH, ממליצות על גישה חד-תרפויטית בטיפול ב-ITP, אך גוברות הראיות לגישה טיפולית יותר אינטנסיבית.
נמצא שכאשר נוקטים בטיפול משולב של rituximab עם סטרואיד כטיפול קו-ראשון, בהשוואה לטיפול עם סטרואיד בלבד, ניתן לשפר את שיעור התגובה כעבור 6 חודשי טיפול (58-76% לעומת 36-37%) או לאחר 12 חודשי טיפול (52% לעומת 33%) (Cuker וחב’ ב-Semin Thromb Hemostsis משנת 2015).

 

באנליזה רטרוספקטיבית עדכנית של 37 מטופלים עם ITP עיקשת (שלא הגיבו לטיפולים עם rituximab, כריתת טחול או מספר TPO-RAs), שבעה מתוך עשרה מתוכם הגיבו באופן מתמשך של 15 חודשים לטיפול משולב עם תכשירים מדכאי-חיסון ו-TPO-RA (Mahevas וחב’ ב-Blood משנת 2016).
יתרה מכך, טיפול אינטנסיבי משולב עשוי לשפר תגובה בפאזות עיקשות וכרוניות של ITP בהשוואה לתרפיה יחידנית.
ניסויים קליניים בנקודת זמן זו, מתמקדים באופטימיזציה של תרפיות קיימות, בקומבינציה של טיפולים קיימים במאובחנים חדשים עם , ITPבזיהוי של דור חדש של תכשיריTPO-RA כגון avatrompag וכן GSK-2285921) בזיהוי תכשירים הפועלים כנגד לימפוציטים הפועלים באופן אוטו-אימוני (כגון BI-655064 ו-BMS-986004), בזיהוי תכשירים החוסמים מסלולי איתות ליצירת נוגדנים עצמיים כנגד טסיות-דם (כגון PRTX-100 וכן SM-101 ו-R788 ) וכן בזיהוי תכשירים פעילים באימונו-מודולציה (כגון BT595).

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
13/11/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים