תרומבוציטוזיס – האבחון וההתנהלות במקרים של תרומבוציטוזיס.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה
(בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

פרשת המקרה: אישה בת 47 מתלוננת בפני
רופא המשפחה שלה על תחושת עייפות בלתי פוסקת. בעברה הייתה מעשנת ויש לה היסטוריה
של תסמונת המעי הרגיז. בדיקות גופניות פורשו כתקינות. ספירת דם כללית הייתה
נורמלית פרט לספירת תרומבוציטים (טסיות דם) שהתקבלה כ-725 אלף במילימטר מעוקב
(ממ"ק).

שכיחות הממצא של תרומבוציטוזיס (המוגדר כמצב של ספירת תרומבוציטים מעל
400-450 אלף/ממ"ק) היא של 2.3% באוכלוסייה (Schafer ב-New England
Journal of Medicine משנת 2004).
תחומי הנורמה של מספר התרומבוציטים בדרך כלל אינם מתייחסים לשינויים
במספר זה בהתאם לגיל, למגדר, ולשייכות האתנית (Balduini ו-Noris ב-Hematologica משנת 2014, ו-Segal ו-Moliterno ב-Annals of
Epidemiology משנת 2006).
מקובל שאנשים מבוגרים ובעיקר גברים קרובים יותר לרף הנורמה העליון של
רמת תרומבוציטים (Biino
וחב' ב-PLos One משנת 2013). בערך 25% מהאוכלוסייה הבוגרת בבריטניה המגיעים
למרפאות עוברים בדיקת ספירת דם כללית בממוצע אחת לשנה, וב-1.5-2.2% מתוך אלה בתוכם
בני 40 שנה ומעלה מתגלה תרומבוציטוזיס (Bailey וחב' ב-British Journal
of Medical Practice משנת 2017).

מה גורם לתרובוציטוזיס?
האבחון הדיפרנציאלי של תרומבוציטוזיס הוא בעל טווח רחב והוא עשוי להיות מאתגר (Harrison וחב' ב-British Journal of Hematology
משנת 2010). לעתים נדירות תאים שאינם תרומבוציטים בדם ההיקפי, עלולים להיספר גם כן
כתרומבוציטים באופן שגוי על ידי האנלייזרים האוטומטיים המקובלים כיום במעבדה
ההמאטולוגית, מה שעלול להוביל להערכות מוטות כלפי מעלה של תופעת התרומבוציטוזיס (Larsen וחב' ב-Clinical Case Report משנת 2017).
שתי הקטגוריות העיקריות של תרומבוציטוזיס אוֹתֶנְטִי הן
ראשונית-קלונלית (כתוצאה לדוגמה מממאירויות המטולוגיות), ושניונית או תגובתית (reactive). נחזור ונבהיר:

תרומבוציטוזיס ראשונית:
טסיות הדם נוצרות במח העצם מתאי אב גדולים הנקראים מגה-קריוציטים, אך
בתחלואה במח העצם התאים יכולים להתחלק ללא בקרה, ללא שליטה ובאופן לא-מידתי לצרכי
הגוף האובייקטיבים. כך לדוגמה לויקמיה עלולה לגרום ליצירה לא-מבוקרת של טסיות-דם (בעיקר
בלויקמיה מיאלואידית כרונית או CML).

לא תמיד ברור מה הוא הגורם לליקוי במנגנון היצירה של טסיות הדם ולכן
במקרים אלה מדובר בתופעה אידיופטית. גם מצב של polycythemia vera, myelofibrosis ראשונית, myelomonocytic leukemia ראשונית, או תסמונת
מיאלודיספלסטית יכולים לגרום לתרומבוציטוזיס. 

תרומבוציטוזיס משנית או תגובתית:
מתרחשת בעקבות תרחיש רפואי שונה שלא התרחש במח העצם אלא באיבר או ברקמה אחרת בגוף.
כך לדוגמה תרומבוציטוזיס תגובתית יכולה לנבוע מחסר בברזל שנובע מבעיות ספיגה או
כתוצאה מצריכה נמוכה של ברזל, היא יכולה לנבוע בתגובה למצבי דלקת בקטריאלית או
נגיפית חריפים), מצבים ראומטיים, ניתוח סמוך או טראומה, ניתוח להסרת טחול וכן
במקרים מסוימים היא יכולה להיות תופעה נלווית להיריון, למחלת קרוהן, קוליטיס כיבית,
דימומי-יתר או המוליזה או צריכת תרופות מסוימות ועוד.
גורמים אלה, בנוסף ל-thrombopoietin, מווסתים את ההתמיינות ואת השגשוג של תאי ה"אב" של
טסיות הדם, המגה-קריוציטים. במחקר אחד של 732 מטופלים עם תרומבוציטוזיס, נמצא
שב-80 עד 90% ממקרים אלה, זה אכן היה כתהליך תגובתי למצבי דלקת בגוף (Griesshammer וחב' ב-Journal of Internal Medicine
משנת 1999).
במחקר פרוספקטיבי גדול הודגשה החשיבות של אבחון תרומבוציטוזיס. במהלך
תקופת 12 החודשים של התרחשות מצבי ממאירות מגוונים, נמצא שאלה היו שכיחים יותר
במטופלים עם תרומבוציטוזיס (11.6% בגברים, ו-6.2% בנשים), מאשר במטופלים
ללא-תרומבוציטוזיס (4.1% בגברים, ו-2.2% בנשים).

היסטוריה ובחינת הנתונים:
בדיקת ההיסטוריה הקלינית של המטופל אמורה לזהות את רוב הסיבות
התגובתיות לתרומבוציטוזיס: מצבי דלקת, מחלה כרונית, ממאירות, אנמיה, הסרת טחול
בעבר, או ניתוח בתחום הזמן הקרוב.
לעומת זאת, רוב המטופלים עם תרומבוציטוזיס ראשוני-קלונלי, הם
א-תסמיניים, אם כי אחדים מהם סובלים מתסמינים וזו-מוטוריים כגון כאבי-ראש, שינויים
בראיה, כאבים בגפיים, כאבי חזה בלתי-אופייניים, סיבוכי דימום, וסיבוכים פקקתיים ( Fenauxוחב' ב-Cancer משנת 1990).
תסמינים השייכים למכלול התכונות המולדות של האדם כגון עייפות וגרד,
שכיחים במפגעים מיאלו-פרוליפרטיביים, ויכולים לפגוע קשות באיכות החיים (Mesa וחב' ב-Cancer משנת 2007). מטופלים עם
ספירת תרומבוציטים של מעל 1 מיליון/ממ"ק, כתוצאה מתרומבוציטוזיס תגובתי, הם
בדרך כלל תסמיניים. נראה שתסמינים אלה משקפים אי-סדירות של תרומבוציטים שמוצאים
בדרך כלל בממאירויות מיאלו-פרוליפרטיביות. 

בדיקות התחלתיות:
ההנחיות של החברה ההמטולוגית הבריטית, לבחינה של תרומבוציטוזיס ממליצות על 3
בדיקות מקדימות:

א.     
משטח של דם היקפי-זהו אמצעי לא יקר לאשש תרומבוציטוזיס ולפסול אפשרות
של סיבות מְלָאכוּתִיות.
בדיקה זו יכולה גם כן להבדיל בין גורם לתרומבוציטוזיס כגון זיהום חריף
(הגורם לניטרופיליה או "סטייה שמאלה") לבין חסר ברזל המתבטא בתמונת משטח
הדם כהיפו-כרומיה או במיקרוציטוזיס, או במה שקרוי  cencil poikilocytosis בה צורת הכדוריות האדומות
היא סְגַלְגַּלה או בעלת צורה חרמשית.
חסר ברזל יכול להופיע במשטח הדם עם תאים המכילים גופיפי Howell-Jolly או גופיפים עגולים
כחולים שחורים שהם משקעי DNA, הנמצאים בתוך תאי דם אדומים. חסר ברזל יכול להתבטא בהופעת
פויקילוציטים בצורת teardrop.

מורפולוגיה בלתי נורמלית של תרומבוציטים עשויה אף היא להיות לעזר, כמו
לדוגמה תרומבוציטים גדולים נראים בתרומבוציטמיה.
נוכחות של פוליציטמיה או של לויקוציטוזיס (בעיקר basophilia או eosinophilia) יכולים להצביע על
תרומבוציטוזיס ממוצא ראשוני-קלונלי. 

ב.     
מגיבי acute phase – סמני
דלקת מוגברים כגון C-reactive
protein, תומכים באבחון של
תרומבוציטוזיס תגובתי, למרות שערכים נורמליים של סמני דלקת אלה אינם שוללים מצבי
דלקת או ממאירות. בדומה, ערכים מוגברים של 2 סמני דלקת אלה, אינם שוללים אפשרות של
סיבה קלונלית לתרומבוציטוזיס.

ג.      
סטאטוס של ברזל – אנמיה מיקרוציטית על רקע חסר ברזל מופיעה ב-2-5%
מהמבוגרים (Goddard
וחב' ב-Gut  משנת 2011). זהו מצב הניתן פוטנציאלית לטיפול של
תרומבוציטוזיס תגובתי.
רמת פריטין נמוכה בנסיוב מאששת אנמיה על רקע חסר ברזל עם ספציפיות
הקרובה ל-100% (Kelly
וחב' ב-British Medical Journal משנת 2017). האינטרפרטציה של סטאטוס הברזל עלולה להסתבך על ידי מצב
של דלקת הנוטה להעלות את רמת פריטין.

איזה בדיקות נוספות יכולות להילקח
בחשבון?
ספירת-דם כללית חוזרת יכולה להידרש על פי שיקול דעת קליני אם בעקבות נורמליזציה
של התרומבוציטוזיס או כיוון שהתרחיש הזה מתמשך למעלה מ-3 חודשים מיום הגילוי שלו.
במדגם של איטלקים שכלל 10,000 נבדקים א-תסמיניים, פחות מ-10% ממשתתפי המדגם
שאובחנו עם תרומבוציטוזיס בבסיס המחקר, נמצאו עדיין עם ערכי תרומבוציטים גבוהים
לאחר 8 חודשים מתחילת המחקר (Ruggeri וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2003). ברוב הנבדקים, הערכה קלינית מקיפה תזהה את הסיבה לכל
אחת מצורות תרומבוציטוזיס. יחד עם זאת, מפגעים תת-קליניים יכולים לגרום
לתרומבוציטוזיס תגובתי, לדוגמה בשלבים מוקדמים ובלתי מאובחנים של ממאירויות בדיקות
המטולוגיות יכולות לכלול ריאות או סרטן המעי הגס, שהיו בשלב א-תסמיני.

בבריטניה, הנחיות של הארגונים
הרפואיים ממליצות על ניסיון לאיתור סרטן באלה עם תרומבוציטוזיס, זאת כיוון שתרחיש
זה כרוך בסיכון מוגבר של ממאירות מסוגים שונים (בעיקר זו של הריאות, רירית הרחם
והשחלות, המעי העליון והוושט, המעי הגס והכליות).
יחד עם זאת, תרומבוציטוזיס אינו כרוך בגילוי סרטן השד (Bailey וחב' ב-Family Practice משנת 2017). ההנחיות
העכשוויות בבריטניה ממליצות שאלה מעל גיל 40 שנה עם תרומבוציטוזיס יעברו צילום חזה
תוך שבועיים בניסיון לגילוי סרטן ריאות, וכן שנשים מעל גיל 55 שנה עם
תרומבוציטוזיס והפרשה מתמשכת ולא מוסברת מהנרתיק, או עם המאטוריה מאקרוסקופית,
תעבורנה בדיקת אולטרה-סאונד של האגן בניסיון לאתר סרטן רירית הרחם.
יש אפשרות לשקול ביצוע בדיקה אימונוכימית של הצואה בניסיון לאתר סרטן
המעי הגס. למרות שהשכיחות של סרטן גדלה במצבים של ספירת תרומבוציטים מוגברת (Ankus וחב' ב-Family Practice משנת 2018), לא קיימים
ערכי סף מחייבים של רמות מוגברות של תרומבוציטים שמגבירות את הסיכון להתרחשות
סרטן.

בדיקות המטולוגיות המחייבות התמחות: בדיקות
בדרגת מיומנות גבוהה יותר נדרשות במטופלים עם תרומבוציטוזיס עיקשת ובלתי מוסברת,
או באלה עם סיבוכים של יצירת פקקת או עם מפגעים המטולוגיים ראשוניים. בדיקות
המטולוגיות יכולות לכלול בחינה מולקולרית של מוטציות משפעלות (driver mutations) המעורבות בהתפתחות השאת
ובשגשוגה. בין מוטציות driver
אלו כדאי להזכיר את MPL,
JAK2 V617F, BCR-ABL ו-CALR.

לסיום, נחזור לאותה מטופלת שהוזכרה
בראשית מאמר זה. אצלה, ספירות דם חוזרות, העלו שספירת התרומבוציטים המאוד גבוהה
שלה נותרה בעינה. יחד עם זאת, לא נמצאה אצלה עדות למצבי דלקת, או לממאירות כלשהי.
צילומי החזה היו תקינים, אך בביופסיה של מח העצם שלה התגלתה מוטציית driver מסוג JAK2 V617F.
בהתחשב בגילה ובספירת התרומבוציטים המאוד גבוהה שלה, היא הוגדרה כבעלת סיכון ממוצע
לסיבוכים של קרישיות יתר. הוחל אצלה טיפול באספירין, תוך מעקב אחר גורמי-סיכון
לתחלואה קרדיו-וסקולרית.
לא נמצאה כל סיבה להתחיל אצלה בטיפול עם hydroxycarbamide (שם מותג Hydrea) משמשת לעתים במקרים של
תרומבוציטוזיס ראשונית במטרה לדכא את מח העצם.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.