תרומבוציטוזה קיצונית – האטיולוגיות של תרומבוציטוזה קיצונית

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הסיבות לתרומבוציטוזיס קיצונית יכולה להתחלק
לסיבות ראשוניות (שבטיות) או שניוניות (תגובתיות) (Schafer
ב-New England Journal of Medicine משנת 2004).
לפני ההתקדמות הטכנולוגיות במכשור אוטומטי לספירת דם הוגדרה תרומבוציטוזה קיצונית
(extreme thrombocytosis להלן EXT)
כמספר טסיות-דם מעל מיליון תאים לממ"ק, מה שנחשב בעבר כאירוע נדיר.
המחשבה הייתה שרוב המטופלים עם EXT לקו במפגעים המטלוגיים ראשוניים, על בסיס
ההשערה שתהליכי דלקת רק לעתים נדירות גורמים להשפעה יוצאת דופן על יצירת טסיות-דם
(Mitus
ו-Schafer).

אלא ש-2 מחקרים מאוחרים יותר סתרו דעה זו. המחקר הראשון מבין השניים, הייתה אנליזה
רטרוספקטיבית של 280 מטופלים עם EXT ששהו בדיור מוגן בין השנים 1964-1983, מצאה
שבפחות מ-14% מתוכם נמצאו גם ממאירויות המטולוגית (Buss וח'
ב-American Journal of Medicine משנת 1994).

סדרה שנייה של מחקרים בשנים 1994-99 מצאה שבין
126 מטופלים מאובחנים עם EXT, ב-55% מתוכם היו עם מחלה תגובתית, בעוד
ש-45% מתוכם סבלו ממאירות המטולוגית (Chuncharunee וחב' ב-J Med Assoc Thai
משנת 2000). בשני המחקרים, כל מקרה של EXT יוחס
לגורם יחיד, דהיינו או לסיבה ראשונית-גנטית, או לסיבה תגובתית כנגד מחולל התופעה
כפי שיפורט בהמשך. בנוסף, חלק מהמחקרים המצוטטים התבצעו לפני למעלה מ-20 שנה,
וייתכן שהאטיולוגיה שגרמה לתרומבוציטוזיס הקיצונית השתנתה מאז. לכן החליטו Hsieh וחב'
ב-Mayo Clinic
במינסוטה בשיתוף פעולה עם אנשי המרכז הרפואי ע"ש אלברט
איינשטיין בפילדלפיה, לעדכן את הידע בתחום זה.

א)   חוקרים אלה ביצעו אנליזה רטרוספקטיבית במבוגרים
מעל גיל 18 שנה בתקופה שבין ה-1 בינואר טראומה- כל טראומה משמעותית שחייבה ניתוח
תוך 30 יום לפני בדיקת רמת טסיות הדם שהוגדרה כ-EXT.

ב)   ניתוח – ניתוח משמעותי בהרדמה כללית שהתבצע תוך
30 יום לפני קביעה של תוצאת EXT.

ג)  Asplenia – כל היסטוריה של הסרת הטחול
או של אוטם בטחול, תוך תקופה של 30 יום לפני קביעת תוצאה של EXT.

ד)   זיהום – מצב של זיהום פעיל על ידי פתוגן
מיקרוביולוגי במהלך 14 יום לפני קביעת EXT, או
טיפול אנטיביוטי כנגד זיהומים במהלך ימים אחדים לפני קביעת EXT.

ה)   מצב דלקת עם רמות גבוהות של C-reactive protein
תוך 14 יום לפני קביעת EXT או
טיפול תרופתי כנגד דלקת זו.      

ו)  ממאירות המטולוגית – זיהוי של כל ממאירות
מיאלו-פרוליפרטיבית או ממאירות המטולוגית שאינה מיאלו-פרוליפריבית, בה הייתה קביעה
אחת לפחות של רמת טסיות דם מעל 450,000 לממ"ק, במהלך 12 חודשים לפני קביעה
ראשונה של EXT,
שלא ניתן היה לייחס אותה לסיבות אחרות. EXT
הנגרמת על ידי ממאירות המטןלוגית נחשבת כתרומבוציטוזיס שבטית, בעוד ש-EXT
שאינה נגרמת על ידי ממאירות המטולוגית נחשבת כתרומבוציטוזיס תגובתית.

ז) ממאירות לא-המטולוגית – תרומבוציטוזיס בעת האבחון
של ממאירות לא-המטולוגית שלא ניתן היה לייחס אותה לסיבות אחרות.

ח)   תרופות – שימוש בתכשירים הידועים ככרוכים
בתרומבוציטוזיס (כגון romiplostim
 או eltrombopag), במהלך 14 יום לפני הקביעה הראשונה של EXT, או
טיפול כימותרפי מדכא השורה המיאלואידית הגורם לתרומבוציטופניה תוך 30 יום לפני
הקביעה הראשונה של EXT, הידועה גם כ-rebound thrombocytosis  (Go ב-Blood Rev משנת
2005).

ט)  חסר ברזל – דלדול של מאגרי ברזל במהלך שנה אחת
לפני הקביעה הראשונה של EXT. 

י)   דימום כתוצאה משטף-דם תסמיני, שאינו נגרם על ידי
ניתוח או טראומה, עם ירידה דרמטית ברמת המוגלובין של לפחות 2 גרם לדציליטר, במהלך
30 יום לפני הקביעה הראשונה של EXT.

יא)  טיפול בנזעי חשמל שניתן במהלך 14 יום לפני הקביעה
הראשונה של EXT.

2011
עד 31 בדצמבר 2016. זוהו מטופלים עם לפחות 2 תוצאות של טסיות-דם מעל 1,000,000
בממ"ק, תוך 30 יום זו מזו.
הסיבות ל-EXT
בכל משתתף במחקר נקבעו תוך שימוש בהגדרות הבאות:

תוצאות מחקר זה היו כדלקמן:
במחקר נכללו 44,490 מטופלים עם רמות טסיות-דם מעל 450,000 טסיות-דם בממ"ק.
בין אלה 645 מטופלים המהווים 1.4% מכלל המשתתפים במחקר מוגדרים כלוקים ב-EXT. הגיל
הממוצע של אלה עם EXT
נמצא כ-57 שנים, עם רמות מרביות של 1,242 מיליון לממ"ק.
מספר סיבות אטיולוגיות ל-EXT התגלו במחקר זה ב-242 מטופלים המהווים 79.3%,
כאשר ב-63 מטופלים (המהווים  20.7%) רק
גורם אחד נמצא רלוונטי ל-EXT. בסך הכול, ב-210 מטופלים המהווים 68.9%
אובחנה סיבה תגובתית בלבד שגרמה בהם לתרומבוציטוזיס, ב-33 מטופלים עם EXT
(המהווים 10.8%) אובחנה תגובה שבטית בלבד, ואילו ב-62 מהמטופלים (המהווים 20.3%)
אובחנו סיבות שבטיות ותגובתיות שגרמו ל-EXT.

סיבוכים ניתוחיים היוו סיבה דומיננטית ל-EXT
(54.1%), כאשר ממאירות המטולוגית ללא פרוצדורה כירורגית בסמוך לקביעת EXT תפסה
27.9% מכלל המקרים, למרות שהיא בהחלט שכיחה במקרים של EXT.
מקרים של זיהום ודלקת מהווים 8.9% ממקרי EXT, asplenia
מהווה 2.0% מהמקרים, וחסר ברזל מווה רק 0.3% מהמקרים בבסיס של EXT.
תרופות היוו סיבה דומיננטית ל-EXT ב-19 נבדקים (6.2% מהמקרים) והיו אלה gemcitabine,
romiplostim,
pelfilgrastim
ו-eltrombopag,
אך גם תכשירים אנטי-מיטוטיים כגון doxorubicin, daunorubicin, etoposide
ו-itarubicin
כמו גם decitabine ו-bleomycin,
תכשירים אנטי-מטבוליים (pemetrexed ו-cytarabine)
ותכשירי אלקילציה כגון ציספלטין, קרבופלטין ו-ifosfamide.

בשניים מהמטופלים עם EXT (המהווים 0.7%) הסיבה הייתה הלם כתוצאה
מדימום לאחר פעולות צנתור במקרי פקקת של הווריד הפּורטלי.
שני מטופלים נוספים קיבלו טיפול בנזעי חשמל בסמוך למציאת ה-EXT. ב-38
נבדקים (12.5%) היה אבחון של ממאירות חדשה, כולל 86.8% מקרי ממאירות המטולוגית,
ו-13.2% של ממאירות לא-המטולוגית. תרומבוציטוזיס הייתה שכיחה ביותר בממאירויות
המטולוגיות שאובחנו זה עתה (44.7%), אך גם ב-15.8% של מקרי CML,
וב-7.9% מהמקרים של polycythemia
vera.

למטופלים מאושפזים  ניתוחים (71.9%),חסר
טחול (50.5%9), וזיהומים (44.9%) היו הסיבות השכיחות ביותר של EXT.
לגבי מטופלים במרפאות (outpatients), ממאירות המטולוגית (56.9%), חסר טחול
(36.7%) וחסר ברזל (28.4%) היו הסיבות היותר שכיחות ל-EXT.
ממאירות המטולוגית הייתה פי-3.4 יותר סבירה כסיבה ל-EXT
במטופלים במרפאות, בהשוואה למאושפזים בבית חולים (56.9% לעומת 16.8%), וממאירות
המטולוגית שהתגלתה זה עתה, הייתה פי-1.9 סבירה יותר כסיבה ל-EXT
במטופלי מרפאות מאשר במאושפזים (15.6% לעומת 8.2%).

כיוון שרוב המקרים של EXT
נגרמים ממספר גורמים (multifactorial), נמצא במחקר המצוטט שחמשת התרחישים
הקליניים השכיחים ביותר בקרב מאושפזים הם שילובים בין ניתוחים לא טראומטיים, או
חסר טחול וזיהומים או דלקות. לגבי מטופלי מרפאות, שלושת הסיבות השכיחות ביותר הם
שילובים של ממאירות המטולוגית או חסר ברזל וזיהום או דלקת. שתי סיבות נוספות ל-EXT בקרב
מטופלי מרפאות הן ניתוחים לא-טראומטיים מאשפוז שהסתיים לא מכבר, ותרופות הגורמות
לתרומבוציטוזיס.  ב-242 (המהווים 84%) בין 288 משתתפי המחקר שעברו את כל
תקופת המעקב, נמצאה התפוגגות של EXT תוך 30 יום, כאשר ב-46 המשתתפים האחרים
(16%) ה-EXT
התמשך מעל 30 יום, ומשך 31 עד 389 יום. רק ב-14 מטופלים (המהווים 4.9%)  ה-EXT נמשך
מעל 90 יום. 

מגמות בספירת טסיות הדם:
ברוב המטופלים שעברו לאחרונה ניתוחים או שחוו תרחיש של זיהום/דלקת, נרשמה מגמה של
ירידה ברמת הטסיות תוך 30 יום, בעוד שברבים מאלה ללא ניתוחים אך עם ממאירויות
המטולוגיות, היו תקופות ה-EXT ממושכות יותר. בין משתתפי המחקר שעברו
לאחרונה ניתוחים, ההתפוגגות של EXT מתונה אם הניתוח כלל כריתת
טחול.    

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.