פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
אין כלל ספק שהממאירות השכיחה ביותר בקרב נשים היא זו של סרטן השד, ואם כי נגע זה פחות קטלני מאשר סרטן ריאות בקרב נשים, הוא עדיין מופיע במקום השני ברשימת מקרי המוות הנגרמים מסרטן, בקרב נשים אמריקאיות.
שכן, בעוד אחוז התמותה בין אלו המאובחנות עם סרטן ריאות הוא גבוה במיוחד, הרי אחוז ההישרדות בנשים עם סרטן השד עולה באופן דרמטי החל מאמצע שנות ה-90, עד כי נראה שבקרוב "עלול" סרטן השד לאבד את מקומו השני ברשימה הידועה לשמצה שלעיל, ואין דבר מעודד יותר מבשורה זו.
השיפור המסתמן בסיכויי ההישרדות של נשים המאובחנות עם סרטן השד, נובע לא רק מהמגמה של גילוי ממאירות זו בשלביה המוקדמים כתוצאה ממוּדעוּת וזמינות גדלה של בדיקות ממוגרפיה.
אין כלל ספק שהאמצעים הטיפוליים בסרטן השד עברו בעשור האחרון כברת דרך, כאשר משתכללת האפשרות לכוון תרופות כנגד מולקולות או יעדים ספציפיים בתאים הסרטניים. למעשה, סרטן השד היה סוג הסרטן הסולידי הראשון המטופל בגישה האחרונה של התמקדות ב"יעד מולקולארי", כאשר התרופה trastuzumab הידועה כהרצפּטין, אושרה לשימוש בשנת 1998, והיא כידוע מכוונת כנגד החלבון HER2, המעודד התרבות מהירה של תאי הסרטן.
למרות שמעודד מאוד הסיכוי המסתמן של "תפירת" טיפולים שיתאימו למאפיינים המולקולאריים של גידולים סרטניים אינדיבידואליים, יש כמובן התקדמות בתחומים רפואיים אחרים התורמים רבות לדעיכה בממדי התמותה מסרטן השד.
שיטות גילוי מוקדמות מתקדמות, הן לבטח תרומה חשובה, שהרי סרטן השד המתגלה ממש בראשיתו, הוא בר-ריפוי באחוזים גבוהים. שיטות הדמיה חדשות כגון ממוגרפיה דיגיטאלית המפיקה תמונות באיכות טובה בהרבה מאלה שהושגו על פני דפי הצילום המיושנים, אולטרה-סאונד ושיטת MRI.
לנשים עם רקע משפחתי של מוטציות באחד משני הגנים BRCA1 ו-BRCA2, (שפגיעה בהם פוגעת בכושרו של תא לתקן "שגיאות" המתרחשות בחומצת הגרעין DNAשלו), מומלץ כיום לעבור בחינת MRI שנתית, כאשר בחינת אולטרה-סאונד משמשת יותר להמשך מעקב כאשר יש ממצא בלתי סדיר או חשוד בבדיקת ממוגרם, או בבדיקה פיזית של רקמת השד. בנוסף, גם הגישה הניתוחית להסרת גידולים בשד עשתה כברת דרך ארוכה ב-20 השנים האחרונה, מהגישה הרדיקאלית של הרחקה מלאה של השד הנגועה לטיפול מְשמר שד.
גם שיטות ההקרנה שהיא ממוקדת יותר ופחות מזיקה לרקמות הסמוכות (ריאות ולב), תורמות לטיפול פחות מזיק, ויותר יעיל.
בנוסף להתקדמות שתוארה למעלה, חל מפנה בשימוש בטפול סיסטמי שנועד לחסל תאים סרטניים שאריים, דהינו אותם תאים שנותרו מקננים ברקמת השד, או אף כאלה שהסתננו אל מחוצה לה, לאחר ניתוח או הקרנות.
טיפולים סיסטמיים כימותרפיים מתקדמים אלה מיועדים לפגוע גם בגרורות מיקרוסקופיות של סרטן השד, שקשה לגלותן ברקמות מרוחקות, באופן שפגיעה בהן מאריכה את שיעורי ההישרדות.
כבר בשנות ה-70 החלו מתפתחות תוכניות טיפול רב-ערוציות (interdisciplinary), במטופלות עם מה שהוגדר כסרטן שד "מתקדם אך ממוקם" (locally advanced), כאשר הגידול התפשט לרקמות הסמוכות לשד. אחת הגישות הייתה לטפל בנשים אלה בטיפות כימותרפי קדם-ניתוחי, על מנת לכווץ את הגידול לממדים שיהיה קל יותר להסירו בניתוח. לאחר הניתוח, שוב ניתנה כימותרפיה וטיפול בקרינה.
גישה רב שלבית זו בשלושים השנים האחרונות, אמנם הגדילה את שיעורי ההישרדות.
כיוון טיפולי אחר בתחום סרטן השד, לפחות במקרים של נשים בהם תאי הסרטן תלויים באסטרוגן או בפרוג'סטרון, הוא הטיפול האנדוקריני.
אמנם, טיפולים הורמונאליים בסרטן השד מקורם כבר בשנת 1895 (!), כאשר רופאים הבחינו בכך שגידולי שד נסוגו כאשר הורחקו השחלות בנשים צעירות יחסית עם מחלת סרטן שד מתקדמת. בשנת 1966 זוהו קולטנים (רצפטורים) להורמונים ברקמת השד, ומחקרים מאוחרים יותר הראו שבאחוז ניכר (75%) מגידולי השד הנוטים לשלוח גרורות, נמצא את הקולטנים לאסטרוגן או לפרוג'סטרון, או לשניהם, וכך הפך נִטרוּלם של הורמונים אלה ליעד טיפולי.
אכן, בשנת 1977 אושר בארה"ב לשימוש טמוקסיפן (tamoxifen), כתרופה לטיפול בחולות בסרטן שד מתקדם בגיל של חידלון הווסת. טמוקסיפן נקשר לקולטנים לאסטרוגן, ומונע את פעולת הורמון זה. מאז הוכח שטמוקסיפן יעיל בנשים עם גידולי שד מקומיים בהם באים לביטוי קולטנים להורמונים האמורים, ואפילו יעיל בטיפול מונע בנשים בריאות המצויות בסיכון גבוה לסרטן שד.
בינתיים נכנסו תרופות חדישות נוספות המעכבות את האנזים aromatase, החיוני בסינטזה של אסטרוגן בגוף, ומעכבי ארומטזה אלה נמצאו עדיפים על טמוקסיפן בנשים בגיל חידלון הווסת. לכאורה, הקולטנים לאסטרוגן ולפרוג'סטרון הפכו להיות היעד הראשון לפעילות תרופתית ממוקדת בהקשר של סרטן השד, אם כי הדברים הרבה יותר מורכבים. הקולטנים להורמוני המין סטרואידיים אלה מסייעים לשגשוג תאים וגידולם, לא רק בגידולים סרטניים אלא גם ברקמות בריאות. לכן דיכוי קולטנים אלה אמנם יעכב שגשוגם של תאים סרטניים, אך עלול להשפיע גם על קצב שגשוגם של תאים בריאים.
אגב, כדי להדגים את חשיבות השפעת אסטרוגן על שגשוג סרטן השד, נציין שבשנת 2002 התפרסם שטיפול הורמונאלי חלופי (HRT) בנשים בגיל חידלון הווסת, שכלל כידוע אסטרוגנים, הגביר את הסיכון למקרים של סרטן השד. כאשר אמנם חלה ירידה תלולה בטיפול הורמונאלי זה בעקבות הממצאים האמורים, חלה בשנה שלאחר פרסום הממצאים הללו, דהינו שנת 2003, ירידה משמעותית בארה"ב בשכיחות סרטן השד: ירידה של 7.3% במקרים של סרטן שד גרורתי, וירידה של 5.5% בשכיחות של סרטן שד ממוקד.
בתחילת שנות ה-80 גילו חוקרים ב- MIT בבוסטון לראשונה מוטציות בגן המקודד לחלבון HER2, בגידולים סרטניים במערכת העצבים של חולדות, והם כינו את האונקוגן הזה Neu.
עד מהרה הסתבר שגן Neu ביונקים, לא היה אלא גרסא של גן שהתגלה קודם לכן בנגיפים וזכה לשם ERBB, וכך כונה Neu גם כ-ERBB2. כאשר זיהו החוקרים את החלבון המקודד על ידי ERBB2, הם נוכחו לדעת שחלבון זה היה כמעט זהה לחלבון הנמצא על ממברנות של תאים הידוע כ-EGFR והמשמש קולטן לגורם הגדילה האפידרמלי EGF או epidermal growth factor.
לכן, כאשר החוקרים בודדו לבסוף את הגרסא האנושית של ERBB2 הם העניקו לה את השם HER2, או Human Epidermal growth factor Receptor 2.
מסתבר שכל משפחת חלבוני EGFP חיונית מאוד לשגשוגם של תאים סרטניים מסוגים שונים. כאשר חלבונים-קולטנים אלה משופעלים על ידי מולקולות הנקשרות אליהם, הם מעבירים איתות (signal) לתוך התאים, והוא מפעיל רצף אוcascade של ריאקציות או תהליכים תאיים. מייד לאחר גילוי הגן HER2, נוכחו החוקרים לדעת שגן זה הוכפל לעתים קרובות בתאי סרטן השד, וכן מצאו שכאשר תא סרטני מכיל מספר כפול של עותקים של גן זה, גרועה הפרוגנוזה של האישה עם תאי סרטן שד מהסוג האחרון.
ניסויים במעבדה הוכיחו שהוספה של עותקים של הגן HER2 לתאים נורמאליים עלולה להפוך אותם לתאים סרטניים, ממש כפי שגורמים אונקוגנים בתהליך הפיכת תא נורמאלי לסרטני.
כיוון שכ-20% מהתאים הסרטניים בסרטן השד מייצרים בעודף את חלבון ה-HER2, הפך החלבון האחרון ליעד בטיפול התרופתי. מדעני ענקית הביוטק Genentech יצרו את התרופה הרצפטין בסוף שנות ה-80, על ידי הכנת נוגדנים חד-שבטיים (monoclonal) המכוונים כנגד הקולטן ל-HER2, ובכך מונעים את שפעול קולטן זה.
בניסויים קליניים נמצא שהרצפטין עשוי להאריך את הישרדותם של המטופלות המאובחנות הן עם סרטן השד בשלביה הראשונים, וכן באלו עם מחלה גרורתית.
הצלחת הרצפטין עודדה לפיתוח של נוגדנים אחרים, כגוןpertuzumab (שהיה ידוע גם כ-Omnitarg), הנקשר אף הוא ל-HER2 אם כי לאזור אחר של חלבון זה.
במקרה של pertuzumab, התקשרותו ל-HER2 מונעת בעד ההתקשרות או הדימריזציה בממברנת התאים, של HER2 עם קולטני HER אחרים כמו EGFR או עם HER3.
היתרון של pertuzumab בכך שהוא מסוגל לפגוע בשפעול של HER2 באותם תאי סרטן שפיתחו עמידוּת (resistance) לפעולת הרצפטין, ולכן טיפול במקביל עם שתי התרופות האחרונות יכול לכאורה לפגוע באופן יעיל יותר בתאי סרטן השד המייצריםHER2 בעודף.
גישה נוספת לפגוע בקולטני HER2 היא על ידי חיבורו של רעלן toxin)) לנוגדנים האחרונים, וכאשר צמד זה שנוגדן-רעלן חודר לתוך התא, הרעלן מתנתק מהנוגדן וממית את התא הסרטני. גישה זו הוכחה מוצלחת בסוגי סרטן אחרים כמוAML או לויקמיה מיילואידית חריפה, וכעת מנסים אותה בטיפול בסרטן השד.
כדי לשלוח איתות (signal) לתוך התא, צריך שהאנזים tyrosine kinase יפעל על החלק התוך-תאי של החלבונים ממשפחת EGFR, ויגרום שם לשינוי כימי. נראה אם כך שהאנזים טרוזין קינאזה (להלן TK) יכול לפעול כגורם המעודד גדילה בתאים, לכן פיתחו את התרופה lapatinib (ידועה כ-Tykerb), המשמשת כמעכב של האנזים TK, ובניסויים בתאים סרטניים בתרבית רקמה נתנה תרופה זו תוצאות מעודדות בכך שהיא גרמה באופן מועדף למותם של תאי סרטן שד המייצרים בעודף HER2.
דרך אחת להגביר את יעילות השיטה הטיפולית המכוונת נגד HER2 היא להצמיד תרופה כהרצפטין למעכב של TK כגון lapatinib. גם כאן, בניסויים עם תאי סרטן שד בתרבית, נמצא שהשילוב בין השניים מייצר השפעה מצטברת בעיכוב גדילתם של תאי סרטן אלה, ובגרימת מוות מוגבר שלהם.
גם בתאים שפיתחו עמידוּת להרצפטין, דואג "בן-זוגו" המצומד-lapatinib למותם של תאים אלה. נמשיך ונדון הנושאי סרטן השג במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע