תקוות כמוסות במלחמה בסרטן השד משקפות מאמץ מחקרי רב שתוצאותיו אולי כבר נותנות אותותיהן. חלק ב`.

לחץ כאן לקריאת חלק א'

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ניסוי קליני גדול נערך בקרב נשים עם סרטן שד גרורתי בו התאים מייצרים HER2 בעודף, ואשר מראות עמידות לטיפול בהרצפטין, ונמצא ש-lapatinib בתוספת התרופה הכימותרפית capecitabine, האטו את התפתחותם של התאים הסרטניים, בהשוואה לטיפול ב-capecitabine  לבד. כתוצאה מכך נתן ה-FDA בשנת 2007 אישור לטיפול משולב ב-lapatinib ו-capecitabine בסרטן שד גרורתי.

Capecitabine הידוע בשם המותג Xeloda, ומיוצר על ידי חברת Roche, נלקח באופן פומי, והנחשב למעשה כקדם-תרופה או prodrug, ההופך בתוך תא הסרטני ל-5FU, או 5-flurouracil, חומר המעכב סינטיזתDNA  ומאט את גדילת התא הסרטני.

אך המאבק בתאי סרטן השד, מתברר כקשה ועיקש. בניסויים בתאים אלה בחיות וגם בתרבית רקמה, נמצא שתאי הסרטן הללו משתמשים במנגנונים שונים על מנת לשרוד בנוכחות הרצפטין, בין השאר על ידי שהם מייצרים קולטנים נוספים של קולטנים לגורמי גדילה, או ממשפחת ה-EGFR/HER או ממשפחות אחרות, כמו לדוגמה הקולטן ל-IGF-1, או Insulin growth factor-1. תאי סרטן אלה יכולים גם לאבד או לבטל את פעילותו של הגן PTEN.

גן זה באופן נורמאלי חוסם את מסלול ההישרדות של התא, בו משתתף האנזים PI3K, או phosphatidylinositol 3-kinase, המאפשר לתאים ניזוקים להתעלם מאיתותים המורים להם "להתאבד". כמו כן יש תאים סרטניים המאבדים או משבשים את אתרי הקישור על פני הקולטן ל-HER2 אליהם נקשרת מולקולת הרצפטין.

בין היעדים המבטיחים ביותר בטיפולים התרופתיים בסרטן השד, נמצא את הקולטן ל-IGF-1 וכן את הורמוני הגדילה, IGF-1 ו-IGF-2, המשפעלים את הקולטן הזה. רמות גבוהות של IGF-1 בדם נכרכו בסכנה מוגברת לסרטן השד, וניסויים רבים מדווחים על החשיבות של הקולטן ל-IGF-1 בכלל בהתפתחות של סוגי סרטן אחדים, שכן איתותים המועברים דרך קולטן זה מווסתים מגוון גדול של תהליכים תאיים כגון גדילה, תנועה והגנה מפני תהליכי מוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס).

למעשה, נוכחו לדעת שאיתותים אלה מגנים על תאים סרטניים מהשפעת כימותרפיה והקרנות. והיפוכו של דבר, עיכוב פעילות הקולטן של-IGF-1, בשעת טיפול כימותרפי או הקרנות, נמצא מסייע להריגת התאים הסרטניים.

בנוסף לגילוי שהעיכוב של הקולטן ל-IGF-1 מהווה אמצעי תרפויטי ישיר בסרטן השד, חוקרים בוחנים דרכים ליישם את הממצא האחרון למניעה או להיפוך עמידות של תאים סרטניים לטיפולים תרופתיים אחרים, כמו הרצפטין ו-lapatinib.

יחסי-גומלין בין גורמי גדילה אחרים כאסטרוגן,HER2  וקולטנים נוספים ל-EGF לבין הקולטן ל-IGF-1, מהווים מנגנון מפתח לשגשוג ולהישרדות של תאי סרטן השד.

ידוע שעמידות של תאים לתרופות נוצרת כשילוב בין מספר מנגנונים תאיים. כך למשל הראו שעל ידי חסימה של הקולטן ל-IGF-1 עם נוגדן חד-שבטי, מחזירה לתאים אלה את הרגישות להרצפטין, ומבטלת את הפעולה ההדדית של הקולטנים ל-IGF-1 ולHER2-. יתרה מכך, התרופה lapatinib היא בעלת השפעה מעכבת על יכולת האיתות של ההורמון IGF-1 בתאים המגלים עמידוּת להרצפטין, מה שמרמז על כך שהשפעת lapatinib בהגבלת יכולת השגשוג של תאים סרטניים, יכולה לנבוע לא רק מפעילותיו הנוגדות EGFR/HE2, אלא גם מהשפעת התרופה האחרונה באופן ישיר בעיכוב הקישור של IGF-1 לקולטן שלו.

מסובכת מאוד הבנתם של מסלולים מאותתים המגיעים מקולטנים ממברנאליים, ומשפיעים על תהליכים תאיים כמו חלוקת תאים ושגשוגם, או להפוך עמידים לתרופות, כל זאת למרות שה-DNA של תאים אלה ניזוק.

ידוע שגנים מרכזיים בתאים סרטניים המשפיעים על תהליכים מרכזיים בחיי התא, מכילים מוטציות. דוגמה טובה להמחיש את הדברים האחרונים הוא הגן PI3K, שכבר הוזכר למעלה, שהחלבון שהוא מקודד לו גורם לשינוי בחלבון אחר הידוע כ-AKT, המשפיע על מערכת תאית בשם mTOR או mammalian target of rapamycin.

כעת מכירים במרכזיותו של mTOR בתא כיוון שהוא למעשה protein kinase או אנזים המְזֲרחֵן חלבונים (מוסיף להם שייר זרחני), והוא מווסת בתאים את קצב גידולם, את תנועתם, את חלוקותיהם, את הישרדותם, את כושר השעתוק שלהם (transcription) ואת יכולתם לסנתז חלבונים.

מכלול ה-mTOR מקשר ומאחד את ההשפעות של מסלולים תאיים שונים, אלה המושפעים מאינסולין ומגורמי גדילה כגון IGF-1 ו-IGF-2. כמו כן פועל mTOR כחיישן (sensor), של רמות חמרי מזון וכמות האנרגיה של התא, כמו גם מאזן החמצון-חיזור (redox) בתא, כאשר במצבים סרטניים חל שיבוש (dysregulation) של mTOR. כמו כן יכול mTOR להיות מעוכב על ידי rapamycin שהוא תוצר טבעי של חיידקים.

מתברר שהציר PI3K/AKT/mTOR, משחק תפקיד מרכזי בצריכת הסוכר גלוקוזה בתאים כמקור אנרגיה, וכן משמש מווסת של תהליכים פיזיולוגיים חשובים אחרים בתאים נורמאליים, אך בתאים סרטניים מופעל ציר זה ביתר, ובכך מאריך את חייהם של האחרונים. לכן החשש גדול משימוש בתרופות לעיכוב המהלכים המשפיעים על mTOR, שכן צעד כזה יכול לפגוע בתאים בריאים כמו גם בתאים סרטניים, ולכן אין כאן בשורה גדולה. אף-על-פי-כן כמה תרופות מעכבות mTOR נמצאות כיום במבחן בניסויים קליניים. לדוגמה, החומר האנטיביוטי rapamycin המדכא פעילות mTOR, בשילוב עם תרופה אחרת h7c10, המהווה נוגדן לקולטן של IGF-1, נתנו תוצאות מבטיחות בניסויים קליניים מוקדמים שהתפרסמו בשנת 2007 בכתב העת Oncogene.

גישה אחרת שתולים בה תקוות, היא טיפול משולב בתרופות אנטי-סרטניות ישירות, ביחד עם חומרים המכוונים כנגד גורמים בסיבת הגדול הסרטני. הגידול הסרטני מפריש כידוע מגוון של גורמי גדילה כדי לגרות את תאי האנדותל שבדופן כלי-דם, להביא להנצת כלי דם חדשים בתהליך המוכר כאנגיוגניות או angiogenesis. ידוע שכאשר גידול סרטני הולך וגדל, הוא זקוק לאספקה של חמצן וחומרי הזנה האמורים להיות מסופקים לגידול על ידי שפיעת דם בסביבתו הקרובה, ולכן חשובה יצירת כלי דם חדשים. יצירת-יתר של אחד מגורמי הגדילה הללו, VEGF או vascular endothelial growth factor, נראית כהופכת את הגידול הסרטני למסוכן יותר, וכאשר רמת VEGF גבוהה הדבר מצביע על פרוגנוזה גרועה באלו עם סרטן שד גרורתי.

כך יצרה חברת Genentech את הנוגדן החד שבטיbevacizumab  (שם מותג Avastin) המכוון כנגד VEGF, שאושר לראשונה לשימוש בשנת 2004 בחולים סרטן המעי הגס, אם כי תרופה זו כשלעצמה לא נתנה תוצאות מצופות בחולות עם סרטן שד גרורתי, אם כי במשולב עם החומר הכימותרפי capecitabine, התגובה השתפרה.

בניסוי קליני אחר, סרטן שד גרורתי שתאיו אינם מבטאים HER2, התפשטו לאט יותר במטופלות שקבלו paclitaxel בשילוב עם Avastin, מאשר הושג בטיפול בחולות שקבלו Paclitaxel לבד.

בהתבסס על ממצאים אלה, Avastin, אושר לשימוש במטופלות עם סרטן שד, ומעכבים חדשים נוספים של VEGF, נמצאים כעת בפיתוח, כמו למשל sunitinib של חברת Pfizer (המשווק בשם המותג Sutent)שהוא למעשה מעכב של האנזים טירוזין קינאזה- TK , המכוון כנגד הקולטנים ל-VEGF.

במקביל לפיתוח תרופות חדשות, נמשך במרץ המחקר הבסיסי לגילוי יעדים מולקולאריים חדשים בתאי סרטן. בשנת 2005 התפרסם שזוהה גן חדש SATB1, שהוא לכאורה ווסת-על (master regulator) של פעילותם של למעלה מאלף גנים המעורבים בתהליך הגרורתי של סרטן השד.

החוקרת Kohwi-Shigematsu מהמעבדה הלאומית ב-Berkeley שעמדה בראש מחקר זה, הראתה שהשפעה החלבון SATB1 המקודד על ידי הגן האמור, נחוץ ומספיק לצורך הפיכתם של תאי סרטן השד לממאירים. לכן חלבון זה הופך מטבע הדברים ליעד לטיפול תרופתי.

לא ניתן להתעלם מתחושת אין-אונים השוררת בציבור בכל הקשור לחיפוש אחר הנוסחה המנצחת בטיפול בסרטן השד. ויש בקוצר ידה של תעשיית התרופות, ואולי עוד יותר מכך באי הצלחתם של חוקרי הסרטן בעולם כולו למצוא תרופה יעילה לסרטן זה, להעיד על כך שמדובר בתופעה ביולוגית כבירה במשמעותה הקלינית, שאין אנו מכירים את כל סודותיה.

גם כיום, למרות זמינותן של תרופות כה מגוונות, הניסיון לטפל באופן משולב בשתיים מהן, ואף בשלושה, כדי להשיג השפעה סינרגיסטית יעילה יותר, עדיין בראשית דרכו.

מדובר בניסויים קליניים הגוזלים לעתים שנים, לגייס מספר משמעותי של מטופלות החולות בסרטן השד, על מנת שלתוצאות תהא משמעות סטטיסטית.

כיום מתארגן קונסורציום מחקרי רב-לאומי, שבסיסו בארה"ב ובאירופה, המשלב ידיים לארגון ניסוי קליני שיקיף 50 מדינות, ואשר ייקרא ALTTO או Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumzab Treatment Optimization Study , שהחל כעת לגייס משתתפות בארה"ב. 

בניסוי ענק זה ישתתפו 1,500 מרפאות טיפוליות, אשר בהם תטופלנה נשים מאובחנות עם סרטן שד בשלב מחלה מוקדם (שלב I או II), המייצרות HER2 בעודף, בהרצפטין וב-lapatinib, בכל שילוב אפשרי, לחוד או ביחד.

התכנון הוא שניסוי ALTTO יקיף 8,000 נשים ב-5 יבשות, ממוצאים אתניים שונים, ותולים בו ציפיות רבות. נשים ברחבי העולם, שאימת סרטן השד מרחפת מעליהן, ראויות לבשורה אופטימית יותר בתחום הטיפולי במחלה זו, התוקפת כה רבות.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע