תפקודי כבד – על עלייה מתונה ברמות של טרנסאמינאזות: סיבות והערכה, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לפני ימים אחדים קיבל הח"מ דוא"ל מגברת ששאלה בעצתי כיוון
שהיא מאוד מודאגת מכך שלאמה בת ה-78 מצאו ערכים " מאוד גבוהים של תפקודי כבד,
כאשר AST נקבע כ-260 יחידות לליטר וה-ALT שלה היה 200 יחידות לליטר".
הרגעתי את הפונה ש-2 ערכים אלה אינם גבוהים באופן מיוחד, ויכולות להיות סיבות רבות
לרמות שציינה. אכן כדאי להקדיש דברים לשני אנזימי טרנסאמינאזה אלה, ולמשמעות של
עליות מתונות ברמתם.

עליות מתונות וא-תסמיניות ברמות alanine transaminase (ALT) ו-aspartate transaminase (AST), המוגדרות כעליות של
פחות מפי-5 מהרף העליון של ערכי הנורמה של 2 אנזימים אלה, שכיחות מאוד בשגרה
הרפואית.
השכיחוּת של עלייה מתונה בטרנסאמינאזות, מופיעה בכ-10% מכלל המקרים, אם כי רק ב-5%
ממקרים אלה משקפים מחלת כבד משמעותית (Radcke וחב' ב-European Journal of Gastroenterology & Hepatology משנת 2015, ו-Ioannou וחב' ב-American Journal of Gastroenterology משנת 2006).
הבנת האפידמיולוגיה של כל תרחיש שגורם לעלייה א-תסמינית בטרנסאמינאזות עשויה לסייע
בהערכת המטופל (Younossi וחב' ב-Clinical
Gastroenterology & Hepatology משנת 2011, Cobbold וחב' ב-British Medical Journal  משנת
2010, ו-Kwo וחב' ב-American Journal
of Gastroenterology משנת 2017).

סיבות לעלייה ברמות של טרנסאמינאזות:
נזק הפאטו-צלולארי מביא לשחרור ALT ו-AST, כאשר עלייה ברמת ALT יותר ספציפית לפגיעה בכבד, בה בשעה שעלייה ברמת AST יכולה להיגרם על אי-סדירויות שמחוץ לכבד כגון
בעיות בבלוטת התריס, מחלת צליאק, המוליזה ובעיות שרירים (Pettersson וחב' ב-British Journal of Clinical
Pharmacology משנת 2008).
רמות תקינות של ALT ההן בתחום שבין 29-55IU/L בגברים, ו-19-25IU/L בנשים. היחס AST/ALT עשוי לרמז על מחלה מסוימת
או להצביע טוב יותר על  חומרת מחלת הכבד.
במחקר בו הבדילו מחלת כבד אלכוהולית ממחלת כבד לא-אלכוהולית, מחלת כבד אלכוהולית
נרמזה כאשר היחס AST/ALT היה גבוה מ-2 (כאשר ערכי AST/ALT הממוצעים היו 152/70; יחס הנִרֽאוּת החיובי ((positive
likelihood ratio, LR+, נמצא כ-17, ואילו יחס
הנראות השליל (negative likelihood ratio, LR-) נקבע כ-0.49.
לעומת זאת, במחלת כבד שומני לא-אלכוהולית (NAFLD) היחס AST/ALT נמצא קטן מ-1 (כאשי ערכי AST/ALT הממוצעים היו 66/91, עם LR+ של 80 וLR- – של 0.2) על פי Sorbi וחב' ב- American Journal of Gastroenterology משנת 1999.
יחד עם זאת, הסיבות לעליות מתונות וא-תסמיניות יכולות להיות בדרך כלל מחולקות
לקטגוריות של סיבות שכיחות, בלתי-שכיחות ונדירות.

סיבות שכיחות לעליות ברמות טרנסאמינאזות:
א) מחלת כבד שומני לא-אלכוהולית, עם עדות לתסמונת מטבולית כגון היקף
מותניים מוגדל, עלייה בלחץ-דם, רמת טריגליצרידים גבוהה ורמת HDL נמוכה, רמות גלוקוזה מוגברות או ראיות
לתנגודת לאינסולין. במקרה זה הבדיקות ההתחלתיות שיש לבצע הן פרופיל ליפידים בצום,
רמת המוגלובין A1C, ויש לשקול בדיקת
אולטרה-סאונד לשלילת נוכחות אבני מרה וביצוע בדיקת FibroTeast להערכת אפשרות של פיברוזיס כבדי. בדיקת פיברוטסט היא שיטה לא חודרנית
הכוללת 5 מדדי בדיקה בנסיוב, שיש לה אותו ערך פרוגנוסטי כמו לביופסיה של הכבד.
המדדים מהווים חלק מפיברוטסט הם haptoglobin, בילירובין, α2-macroglobulin, gamma glutamyl transpeptidase (GGT) ו-,apolipoprotein A1 ולאלה מצרפים את הגיל
והמגדר של הנבדק.
ב) מחלת כבד אלכוהולית הנגרמת מצריכת אלכוהול מופרזת בה כאמור היחס בין AST ל-ALT גדול מ-2, הגודל הממוצע של האריתרוציטים (MCV) מוגבר.

סקירה סיסטמתית מצאה ש-NAFLD היא הסיבה השכיחה ביותר לעליות א-תסמיניות של הטרנסאמינאזות,
ומופיעה ב-25-51% של המטופלים עם ALT או AST מוגבר (Chalasani וחב' ב-Gastroenterology משנת 2012).
NAFLD מתחלקת ל-2 תת-קבוצות: הראשונה, מחלת הכבד
השומני מופיעה ללא תהליך דלקתי. השנייה, שהיא הצורה היותר רצינית, דלקת כבד שומני
הכרוכה בנזק להפאטוציטים המתבטא בהתנפחות תאים בדלקת, ובמקרים חמורים אף
בפיברוזיס.

כבד שומני לא-אלכוהולי הוא בדרך כלל תרחיש שפיר שניתן לטיפול מוצלח על ידי שינויים
באורח חיים:
1. איבוד משקל של 7-10% ממשקל הגוף לאלה עם BMI מוגבר או כאלה המוגדרים כ-obese.

2. שיקולי תזונה-רצוי לעבור לדיאטה של רמת שומנים נמוכה עד
בינונית, וכן דיאטת פחמימות נמוכה ולהתמקד בדיאטה ים-תיכונית, שנראו משפרים את
מדדי NAFLD, אם כי לא ברור איזה מרכיב דיאטתי הוא
המועדף ביותר (הנחיות איגוד הכבד האירופי ב-Journal of Hepatology משנת 2016).

3. יש להימנע מצריכת משקאות קלים או פריטי מזון עתירי פרוקטוזה,
שכן צריכת פרוקטוזה גבוהה כרוכה ב-NAFLD (Vos ו-Lavine ב-Hepatology משנת 2013).

4. פעילות גופנית של 150-200 דקות בשבוע כמו ריצה קלה, הליכה
מהירה, עבודות גינון, עבור לפעילות יותר מאומצת כמו ריצה, רכיבה מהירה על אופניים,
או שחייה מהירה (Zelber-Sagi וחב' ב-Therapy Advances in
Gastroenterology משנת 2016, ו-Kistler וחב' ב- American Journal of
Gastroenterology משנת 2011).

5. צריכה מוגבלת של אלכוהול שאינה עולה על 30 גרם ליום לגברים או
20 גרם ליום בנשים. 14 גרם אלכוהול שווי ערך לשתייה סטנדרטית אחת שהיא: 370
מ"ל של בירה בת 5% אלכוהול, 150 מ"ל של שתיית יין עם אחוז של 12%
אלכוהול, או 50 מ"ל של שתית אלכוהול בריכוז של 40% אלכוהול).

6. שתיית קפה מפחיתה את הסיכון ל-NAFLD.

לעומת זאת, צורת מחלת הכבד החמורה יותר, בה מופיעה דלקת כבד שומנית ((steatohepatitis הם בעלי 
סיכון משמעותי להתדרדר לצמקת הכבד (cirrhosis) ואף לקרצינומה הפאטו-תאית.
השכיחות של non-alcoholic steatohepatitis מוערכת בין 3-5% מכלל
האוכלוסייה הבוגרת, ולפיכך יש אתגר קליני להחליט מי מהמטופלים עם NAFLD הם בסיכון של החמרת המחלה. כיוון שתסמונת
מטבולית כרוכה ב-NAFLD, יש לקחתה בחשבון כגורם
משמעותי במטופלים עם היקף מותניים בולט, עם לחץ-דם מוגבר, רמת טריגליצרידים גבוהה
בנסיוב, רמה נמוכה של HDL, ותנגודת לאינסולין.
סוכרת type
2 היא גורם סיכון בלתי תלוי
של NAFLD
– והיא מגבירה גם את הסיכון
ל-non-alcoholic
steatohepatitis (Sayiner וחב' ב-Clinical Liver Disease משנת 2016).

NAFLD נראה אירוע מתבקש במטופלים בהם בשיטת הדמיה מגלים כבד שומני ללא
היסטוריה של צריכת אלכוהול, (צריכה יומית מתחת ל-30 גרם לגבר ו-20 גרם לאשה, ואשר
לא אובחנה אצלם מחלת כבד אחרת. אולטרה-סאונד היא בדיקת קו-ראשון לאבחון כבד שומני (Bohte וחב' ב- European Radiology משנת 2011), אם כי שיטה זו אינה מבדילה
בקלות בין non-alcoholic fatty liver לבין non-alcoholic
steaohepatitis (או NASH). 

בידיעה שההתפתחות של NAFLD מאוד בלתי אחידה, חשוב לזהות את המטופלים הנמצאים בסיכון של מחלה
מתקדמת. הנוכחות של פיברוזיס בכבד נמצא כמנבא הטוב ביותר של התדרדרות המחלה (Angulo וחב' ב-Gastroenterology משנת 2015). פיברוזיס שכיחה יותר במטופלים מעל גיל 50 שנה. מספר
בדיקות קליניות פותחו לסייע בזיהוי מטופלים עם פיברוזיס במקום ביצוע של ביופסיה.
המבדק הידוע כ-NAFLD fibrosis score כולל מרכיבים כגון גיל, BMI, סוכרת או תנגודת לאינסולין, יחס AST/ALT, רמת טסיות-דם ורמת אלבומין. משלב זה של מספר מדדים מנבא את
הסיכון של סיבוכי כבד ומוות ממחלת כבד מתקדמת (Angulo וחב' ב-Gastroenterology משנת 2013).   

אחת הטכנולוגיות המודרניות להערכת פיברוזיס של הכבד בלי להזדקק
לביופסיה חודרנית ידועה כ-Vibration Controlled Transient Elastography או VCTE, שאושרה לראשונה באירופה בשנת 2003. 
אלסטוגרפיה היא טכנולוגיה מבוססת על אולטרה-סאונד בה נשלחים אותות של pulse-echo למדידה של קשיחות הכבד. בבדיקה משתמשים בקצה
של מתמר אולטרה-סאונד הממוקם בין הצלעות מעל אונת הכבד הימנית.
המתקן משגר לכבד ויברציות במשְׂרַעַת נמוכה, וזה בתגובה יוצר גל חשמלי הנודד ברחבי
רקמת הכבד. מהירות הגל הנמצאת בהתאמה לקשיחות הכבד (ביחידות של קילופסקל או kPa) ניתנת למדידה (ביחידות של מטר/שניה).
קשיחות נורמאלית של כבד היא בתחום 4-6kPa, ואילו במצבי צמקת הכבד
רמת הקשיחות עולה למעלה מ-12-14kPa.
כאמור, ל-VCTE 5 תכונות מרכזיות: שיטה
קלה לביצוע בהדירות של מעל 95%; שיטה בטיחותית וזולה בהשוואה לביופסיה של הכבד;
נמצא במתאם מצוין עם דרגת הפיברוזיס בכבד; היא שימושית במטופלים עם הפאטיטיס C ומחלות כבד אחרות; היא עשויה לסייע באבחון
סיבוכים ודרגת סיכון לפתח קרצינומה של הכבד (Boursier וחב' ב-Hepatology משנת 2013).
יש לציין יחד עם זאת שלשיטה יש מגבלות בביצועה במטופלים עם BMI גבוה (Castéra וחב' ב-Hepatology משנת 2010).

נמשיך ונדון בבדיקות לתפקודי כבד במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.