תפקודי כבד – על עלייה מתונה ברמות של טרנסאמינאזות: סיבות והערכה, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,  
פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

מחלת כבד
אלכוהולית:
צריכה מוגזמת של אלכוהול היא הסיבה העיקרית לתמותה ממחלת כבד במדינות המערב (Louvet ו-Mathrin ב-Nature Reviews on Gastroenterology &
Hepatology  משנת  2015). למחלת כבד אלכוהולית ול-NAFLD יש חפיפה ניכרת בספקטרום המחלה והתסמינים
ובהיסטו-פתולוגיה של שניהם (Toshikuni וחב' ב-World Journal of Gastroenterology משנת 2014). עם ההיסטוריה
של המטופל אינה מבדילה באופן ברור בין 2 המצבים, ניתן להשתמש במדרג הידוע כ-alcoholic liver disease/NAFLD index או ANI.
הפרמטרים הנכללים באינדקס זה הם AST, ALT, MCV, BMI, ומגדר. תוצאות ANI משמעותית גבוהות יותר בנבדקים עם מחלת כבד
אלכוהולית מאשר בנבדקים עם NAFLD.
רמת הסף (cutoff) של ANI היא -0.66. כאשר תוצאת ANI גבוהה מ-0.66-, הדבר מעיד על מחלת כבד שומנית, בעוד ש-ANI נמוך מ--0.66, משקף בדרגת סבירות גבוהה יותר NAFLD עם ספציפיות של 96.7% ורגישות של 84.1%.
נפח הכדוריות הממוצע (MCV) והיחס AST/ALT היו גבוהים יותר, בעוד
שה-BMI היה נמוך יותר במחלת
כבד אלכוהולית מאשר ב-NAFLD (Cerović וחב' ב- European Journal of Gastroenterology &
Hepatologyמשנת 2013). לאינדקס זה יש LR+ (או positive likelihood ratio) של 12, ו-LR- (או negative likelihood ratio של 0.07,
ונתונים אלה אושרו במספר אוכלוסיות (Dunn וחב' ב-Gastroenterology משנת 2006).

סיבות לא-שכיחות לעליות ברמות טרנסאמינאזות:
א) נזק לכבד מנטילת תרופות – השכיחות האמיתית
של נזקי כבד משימוש בתרופות אינה ידועה ובסבירות גבוהה קיים חסר ניכר
בדיווחים עליו, אם כי ההערכה היא שמדובר ב-19.1 מקרים לכל 100,000 איש מדי שנה (Leise וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2014). בעקבות שימוש
מוגבר של תוספים שונים מהווים אלה כ-9% מכלל מקרי הנזק לכבד.
אצטאמינופן, היא לבטח התרופה המזוהה ביותר עם נזק כבדי (Watkins וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2014, ו-Heard וחב' ב-Pharmacotherapy משנת 2010).

להלן
התרופות הידועות כגורמות לעתים לעלייה ברמת טרנסאמינאזות על פי Navarro ו-Senior ב-New England Journal of Medicine משנת 2006):

     א)    
תרופות להפחתת לחץ-דם-lisinopril ו-losartan (שם מותג Cozaar).

    ב)    
תרופות אנטי-מיקרוביאליות- ciprofloxacin, isoniazid, ketoconazole, pyrazinamide, rifampin, tetracycline.

     ג)     
תרופות לכימותרפיה-imatinib (שם מותג Gleevec), methotrexate.    

     ד)     
תרופות משככות כאבים אנטי דלקתיות – acetaminophen, allopurinol, asprin.

   ה)    
תרופות פסיכיאטריות – bupropion (שם מותג Wellbutrin), risperidone (שם מותג Risperdal), חומצה ולפרואית (Depakene), trazodone ותכשירים ממשפחת .SSRI

תרופות
נוספות המעלות רמת טרנסאמינאזות:
omeprazole (שם מותג Prilosec), baclofen, amiodarone (שם מותג Procor), acarbose (שם מותג Precose), תכשירים אנטי רטרו-ויראליים, צמחי מרפא
ותוספים שונים.
ראוי לציין שדווקא טיפול בסטטינים גורם לנזק כבדי לעתים נדירות, לכן ה-FDA ממליץ רק על בדיקה של רמות ALT ו-AST בבסיס הטיפול אך אינו ממליץ על המשך הניטור
של רמות 2 אנזימים אלה במהלך הטיפול. סטטינים נמצאו גם בטיחותיים במצבים של מחלת
כבד כרונית כגון NAFLD
או הפאטיטיס C.

הפאטיטיס
נגיפי:
הפאטיטיס B ו-C הם גורמים שכיחים של רמות מוגברות של
טרנסאמינאזות. בארה"ב, בערך 3.5 מיליון אנשים סובלים מהדבקה כרונית בנגיף
הפאטיטיס C ובערך 2.2 מיליון
אמריקאים סובלים מהדבקה בנגיף הפאטיטיס B. הפאטיטיס C שכיחה יותר בקרב אלה שנולדו בין השנים 1945-1965,
שעברו עירויי דם לפני שנת 1992, מטופלים בהמוליזה, מקועקעים בתנאים לא מוקפדים,
אלה שנולדו לאימהות עם הפאטיטיס C, או כלואים בבתי כלא. הפאטיטיס B שכיחה יותר במהגרים ממדינות אנדמיות, באלה
עם HIV, ובהומוסקסואלים  

המוכרומאטוזיס
תורשתית:
תרחיש זה היא מחלה אוטוזומאלית-רצסיבית הגורמת לספיגה מוגברת של ברזל במעיים
ושחרורו על ידי מקרופאגים. למרות שמוטציה בגן הרלוונטי שכיחה באנשים לבנים מצפון
אירופה באחד מתוך 150-200 אנשים, ההצטברות החמורה של ברזל בהמוכרומאטוזיס תורשתית
באה לביטוי פנוטיפי רק ב-10% מאלה עם הגנוטיפ הפגום (Bacon וחב' ב-Hepatology משנת 2011). עליות מתונות וא-תסמיניות של
אנזימי הכבד יכולות להתרחש כיוון שברזל עצמו אינו גורם לתגובה  דלקתית בכבד. ריוויון של טרנספרין, ורמת פריטין
בנסיוב אמורים להימדד על מנת לשלול המוכרומאטוזיס תורשתית באלה עם רמות
טרנסאמינאזה מוגברות.
דרגת ריוויון של טרנספרין של 45% ומעלה, ורמות פריטין של מעל 250-300 ננוגרם/ליטר
בגברים, ורמות של מעל 200 ננוגרם/ליטר בנשים אמורות לחייב בדיקה לנוכחות הגן HFE. רמות גבוהות יותר של ריוויון של טרנספרין
(מעל 60% בגברים, או מעל 50% בנשים) מנבאות נוכחות של המוכרומאטוזיס תורשתית, בדיוק
של 95%.        

סיבות
נדירות לעלייה ברמת טרנסאמינאזות:
א) חסר של α1-anti trypsin: חסר זה הוא מצב גנטי בגורם בראש ובראשונה
למחלות ריאות וכבד כרוניות. שכיחות מפגע זה היא בערך אחד ל-3,000-5,000 איש, אך רק
10% מאלה עם חסר של אלפא-1 אנטי-טריפסין מאובחנים (Silverman ו-Sandhaus ב-New England Journal of Medicine משנת 2009).
בכבד, הצטברות בלתי נורמאלית של החלבון אלפא-1-אנטי טריפסין גורם לנזק מתקדם.
למרות שזוהו עד כה למעלה מ-100 וארינטים של הגן של אלפא-1-אנטי-טריפסין למעלה
מ-95% של המחלה נגרמת באלה שהם הומוזיגוטים לגנוטיפ PiZZ (Teckman ו-Jain ב-Current Gastroenterology Report משנת 2014). חסר
באלפא-1-אנטי-טריפסין צריך להיחשד במקרים של אמפיזמה בגיל צעיר יחסית, וכן כאשר
מוצאים עלייה בטרנסאמינאזות או במצבים של מחלת כבד מתקדמת ללא סיבה ברורה.

ב) הפאטיטיס אוטו-אימוני: השכיחות של
הפאטיטיס אוטואימוני היא של 11-17 מקרים ל-100,000 איש (Manns וחב' ב-Hepatology משנת 2010). מצב זה שכיח יותר בנשים צעירות
וכרוך במפגעים אוטו-אימוניים נוספים.
רמות מוגברות של אימונוגלובולין שכיחות בתרחיש זה עם רמות IgG הגבוהות ב-20-200% מרמות הנורמה (Krawitt ב-New England Journal of Medicine משנת 2006). לכן,
אלקטרופורזה של חלבוני הפלזמה היא בדיקה חיונית בעלת רגישות גבוהה בהפאטיטיס
אוטו-אימונית, העשויה לשלול תרחיש זה אם היא מתקבלת תקינה. למרות שלעתים קרובות
מתבקשת בדיקת נוגדנים אנטי-גרעיניים, זו בדיקה עם רגישות וספציפיות נמוכות יותר (Pratt ו-Kaplan ב- New England Journal of Medicine משנת 2000). בדיקות מעבדה
נוספות יכולות לכלול נוגדנים לתאי שריר חלק, ונוגדנים כנגד liver/kidney microsome type 1.

ג) מחלת Wilson: מחלה אוטו-סומאלית רצסיבית נדירה זו פוגעת
ב-1 מתוך 30,000 אנשים,  ומתרחשת בגלל
משקעים של נחושת בכבד בעיקר באוכלוסייה מזרח-אירופית מתחת גיל 35 שנה. פרט לטבעות
קייזר-פליישר של נחושת המופיעות סביב הקרנית, ישנן תסמינים נוירו-פסיכיאטריים
וכלייתיים. רמה נמוכה בנסיוב של החלבון צרולופלזמין שהוא נשא של נחושת אופיינית
למחלה וכמובן רמות גבוהות במיוחד של נחושת בשתן. יש לשקול לעתים ביופסיה של הכבד
לבחינת כמות הנחושת שמצטברת בו.

ד) סיבות חוץ-כבדיות: עלייה ברמת
טרנסאמינאזות יכולות להילקח בחשבון כגון מפגעי בלוטת התריס, מחלת צליאק, המוליזה
או פעילות גופנית בעצימות גבוהה.

הערכה
אבחונית מוצעת: מחקר
פרוספקטיבי גדול בבריטניה העריך כמעט 1,300 מטופלים עם רמות טרנסאמינאזה גבוהות
בתקופת מעקב של שנתיים לעמוד על הסיבות לעלייה זו בשני האנזימים האמורים (
Lilfordוחב' ב-Health Technology Assessment משנת 2013).
כל מטופל עבר בדיקות מעבדה ואולטרה-סאונד. רק 17 מטופלים (1.3%) מתוך 1,300 משתתפי
המחקר נמצאו עם מחלת כבד רצינית שחייבה טיפול מיידי (13 מקרים של הפאטיטיס נגיפי
ו-4 מקרים של המוכרומאטוזיס). חזרה על מדידת אנזימי הכבד לא הייתה יעילה שכן ב-84%
מהמקרים נותרו תוצאות מוגברות של טרנסאמינאזות לאחר חודש, וב-75% היו תוצאות
מוגברות לאחר חודשיים.      

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.