חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

תסמונת תמס השאת הסרטנית tumor lysis syndrome: גם במותם של תאים סרטניים – פגיעתם רעה !

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה  מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


    


לפני חודשים אחדים הוזעק כונן המעבדה שלנו ביום שבת, להגיע ולבצע בדחיפות מדידה של חומצת שתן (uric acid) בדמה של ילדה המאושפזת במחלקה להמאטו-אונקולוגיה.


חומצת שתן, אינה נכללת בדרך כלל ברשימת המדדים “הדחופים” שלצורך מדידתם יש להזעיק מביתו איש מעבדה ביום המנוחה. אך במקרה דנן, לא היה כל ספק בדבר הדחיפות של הבדיקה, שהרי הרופא המטפל דיווח על ילדה עם AML (לאוקמיה מייאלואידית חריפה) המטופלת עם fludarabine, שפיתחה חמצת מטבולית חריפה ואף הראתה סימנים מדאיגים של כשל כליות, מה שעלול היה לחייב טיפול דחוף בדיאליזה.


אכן הבדיקה בוצעה, והחשד של הרופאים המטפלים התאמת: רמת ה-uric acid הייתה 12.7 מיליגרם לדציליטר, רמת האשלגן הייתה 6.1 מילימול לליטר, וגם רמת הפוספאט הייתה גבוהה במיוחד. כל התוצאות הללו התאימו למה שנהוג לכנות “תמס השאת הסרטנית” או tumor lysis syndrome, ומשמעותה שכאשר טיפול כימותרפי אגרסיבי ניתן, יש השמדה של מסה גדולה של תאים סרטניים, שהיא אמנם מטרה חשובה כשלעצמה של הטיפול הכימותרפי, אך היא עלולה גם ליצור מצב בלתי רצוי, ולעתים אף מסוכן של תמס של תאים רבים מדי, ושחרור תכולתם לדם. 


 


ברפואה, בעיקר בתחום הטיפול ההמאטו-אונקולוגי, תסמונת תמס השאת


(tumor lysis syndrome, להלן TLS) הוא סיבוך מטבולי שנתקלים בו בדרך כלל בעת טיפולים כימותרפיים של לימפומות ולויקמיות, אם כי לעתים היא עלולה להתרחש במצבים סרטניים אף ללא טיפול. 


המצב  הזה הוא תוצאה של התפרקותם ושחרור תכולתם של תאים סרטן מתים, ובא לביטוי ברמות גבוהות בנסיוב של אשלגן (hyperkalemia), של  פוספאט (hyperphosphatemia), של חומצת שתן-uric acid בדם (hyperuricemia) וכן בשתן (hyperuricuria), לעומת רמה נמוכה של סידן בדם (hypocalcemia), ונזק חד לכליות כתוצאה מרמת uric acid גבוהה, מצב הידוע  כ-acute uric acid nephropathy, שעלול לגרום לכשל כליות קבוע.


 


סוגי הסרטן בהם עלולה להתרחש TLS בשכיחות הגבוהה ביותר הם לימפומות בדרגת התמיינות (דיפרנציאציה) נמוכה, כגון לימפומה ע”ש Burkitt, ולויקמיות כמו ALL, AML, ולעתים נדירות מתרחשת TLS במקרים  של מלאנומה מפושטת. אם כי לרוב תופיע TLS בעקבות כימותרפיה, אך לעתים גם לאחר טיפול בסטרואידים, וכמו שצוין לעתים אף ללא כל טיפול.


 


בשנת 2004 ניסחו Cairo ו-Bishop את ההגדרות המעבדתיות והקליניות לתסמונת תמס השאת (TLS):


מדדים מעבדתיים של תסמונת זו מאששים אותה אם שתיים או יותר מאי-הסדירויות המטבוליות הבאות מתרחשות הדדית במהלך 24 שעות בפרק זמן של 3 ימים לפני התחלת התרפיה או בפרק זמן של 7 ימים לאחר התחלתה.


1. רמת uric acid מעל 8.0 מיליגרם לד”ל במבוגרים, או רמה הגבוהה ב-25% מעל סף הנורמה העליון של uric acid בילדים.


2. רמת פוספאט גבוהה מ-4.5 מיליגרם לד”ל, או גבוהה מעל 6.5 מיליגרם לד”ל בילדים. 


3. רמת אשלגן גבוהה מ-6.0 מיליגרם לד”ל.


4. רמת סידן נמוכה מ- 7.0 מיליגרם לד”ל, או רמת סידן חופשי (ionized calcium)  נמוכה מ-1.12 מיליגרם לד”ל.


 


מדדים קליניים של תסמונת זו מאששים אותה אם אחד או יותר מהתסמינים הבאים מתרחשים:


1. נזק חד לכליות  המוגדר כעלייה ברמת קראטינין לרמה הגבוהה פי 1.5 מסף הנורמה העליון  או פרק זמן של 6 שעות לפחות בהן יש מיעוט מתן שתן (אוליגוריה), המוגדר כמצב בו מתן שתן נמוך מ-0.5 מיליליטר לק”ג משקל לשעה, הנמשך 6 שעות. 


2. הפרעת קצב הלב, או מוות פתאומי שעלולים להיגרם בעיקר על ידי מצב של היפרקלמיה (עודף אשלגן), וכן פרכוסים (seizures), תסמינים נוירומוסקולאריים כגון צפדת (טטאנוס), חישות מדומות, עוויתות שרירים, התכווצויות בידיים וברגליים, התכווצויות בלתי נשלטות במיתרי הגרון,  עווית הסימפונות (bronchospasm), מנח אופייני של  כף היד (Trousseau’s sign) או של הלסת (Chvostek’s sign), חולשת שרירים וכשל הלב כאשר כל האחרונים אופייניים להיפוקלצמיה או חסר בסידן.  


 


אבחון תסמונת תמס השאת:


חשד ל-TLS חייב להתעורר במקרה של מטופל עם מסת שאת גדולה, המפתח כשל כליות חד ביחד עם רמת uric acid גבוהה בדם באופן חריג (מעל 15.0 מיליגרם לד”ל), רמת פוספאט מוגברת באופן חריג  (מעל 8.0 מיליגרם לד”ל), כאשר רוב התרחישים האחרים של כשל כליות חד קורים עם רמות uric acid נמוכות מ-12.0 מיליגרם לד”ל, ורמות פוספאט הנמוכות מ-6.0 מיליגרם לד”ל.


במקרה של TLS ניתן בבחינה מיקרוסקופית של השתן לגלות גבישי uric acid אופייניים או אוראטים אמורפיים. בתסמונת תמס השאת היחס בין uric acid לקראטינין בשתן גבוה מ-1.0, כאשר בכשל חד של הכליות מסיבות אחרות יחס זה הוא בדרך כלל 0.6-0.7.    


 


פאתו-פיזיולוגיה של תסמונת תמס השאת: 


 כאשר תאי סרטן מתמוססים, הם משחררים לדם את תכולת האשלגן, הפוספאט, וחומצות הגרעין שלהם, שעוברים קטבוליזם ליצירת אבני היסוד שלהן adenosine, guanine, guanosine,  inosine ו-hypoxanthine וכל אלה ממשיכים ליצירת xanthine ההופך ל- uric acid כתוצר קצה.


מצב של היפרקלמיה מסוכן ביותר בהביאו להפרעת קצב הלב, ולעתים הוא אף קטלני.


עודף פוספאט יכול לגרום באופן משני להיפוקלצמיה, האחראי לכל תופעות התכווצות השרירים, צפדת, הפרעות קצב ופרכוסים, אך יכול גם להחמיר הופעת אבנים מסוג קלציום פוספאט באיברים שונים כגון בכליות. עודף של חומצת שתן, עלול לגרום לא רק להופעת גבישים בתוך הכליות, אלא גם לתופעות כגון התכווצות כלי-דם בכליות, הפחתת שפיעת דם בכליות, ודלקת בכליות.


תמס של תאים סרטניים משחרר גם ציטוקינים שיכולים להחיש תהליכי דלקת סיסטמית בגוף, וקריסה רב-מערכתית.


 


יצירת גבישים של קלציום פוספאט, של חומצת שתן ושל xanthine, השוקעים בין היתר גם באבוביות הכליה, מביאים לחסימתן.


נוכחות של קלציום פוספאט מחישה שקיעת גבישי חומצת שתן, והיפוכו של דבר, נוכחות חומצת שתן מחישה שקיעת גבישי קלציום פוספאט. שקיעת קלציום פוספאט יכולה להתרחש בכל רקמות הגוף, בעיקר באלה המקבלים עירוי של סידן.


שקיעת קלציום פוספאט במערכת ההולכה החשמלית של הלב, מביאה לפגיעה רצינית בקצב הלב, שהיא קטלנית לעתים.


 


אפידמיולוגיה של התסמונת: השכיחות והחומרה של TLS תלויה במסת הגידול, סוג הגידול, מאפיינים של החולה עצמו, וסוג הטיפול התרופתי והתומך שהוא מקבל.


ככל שמסת הגידול גדולה יותר כן גדולה יותר תכולת החומרים המשתחררים מהתאים הסרטניים הנהרסים עקב הטיפול האנטי סרטני.


גידולים בעלי פוטנציאל גבוה לתמס כוללים לימפומות בדרוג גבוה, לויקמיות חריפות, ועוד גידולים בעלי קצב גידול מהיר.


 


אחד הגורמים הקריטיים לגבי מניעה או התנהלות של TLS הוא ההקפדה על מתן נוזלים בעירוי ורידי, ואמנם במדינות רבות מטופלים עם גידולים מסיביים כמו Burkitt’s lymphoma, להם יש פוטנציאל גבוה ל-TLS כיוון שהטיפול בהם בדרך כלל אגרסיבי, מטופלים הן על ידי הידרציה דרך עירוי והן מטופלים ב-rasburicase, שהוא תכשיר ריקומביננטי של האנזים uricase המפרק uric acid על ידי חמצון המולקולה, ובכך הוא מפחית את הפרשת uric acid בשתן.


ילדים עם Burkitt’s lymphoma המטופלים ב-rasburicase נמצאו בעלי סיכון הנמוך פי-5 לפתח TLS, בהשוואה לילדים שטופלו ב-allopurinol, מה שמדגים את ההבדל הדרמטי בין טיפול נאות בהפחתת חומצת שתן לבין טיפול פחות אופטימאלי.


 


 Allopurinol מעכב את האנזים xanthin oxidase ומונע על ידי כך יצירתuric acid  מ- xanthine ומ-hypoxanthine, אך הוא אינו מונע הרחקת uric acid שכבר הצטבר. לעומת זאת, האנזים uricase מרחיק חומצת שתן על ידי שהוא מפרק אותו על ידי חמצון אנזימטי והופך אותה ל-allantoin, תרכובת מסיסה ביותר שאין כל השפעות מזיקות בכליות. 


 


 הבה נעבור כעת במפורט על גורמי הסיכון לתסמונת תמס השאת, בארבעת בקטגוריות השונות:


1. מסת הגידול- מעבר לממדי הגידול עצמו, יש להתחשב בגרורות שהוא שולח לכבד, לטחול,  ואף לכליות.
יש לקחת בחשבון גם את מעורבות מח העצם במחלה: למבוגר בריא יש מח עצם במשקל של כ-1.4 ק”ג. אך בלוקמיה בה חלק גדול ממח העצם נתפס על ידי תאים לויקמיים, מדובר על מסת גידול של למעלה מ-1 ק”ג, מה שנחשב בהחלט גידול משמעותי (
bulky).


 


2. פוטנציאל תמס התאים הסרטניים – ככל שקצב החלוקות והשגשוג של התאים הסרטניים גדול יותר כן גם גדל הסיכון ל-TLS. אחד המדדים היעילים הוא מדידת רמת האנזים LDH או lactate dehydrogenase בדם, שכן אנזים זה מבטא את כושר חלוקת התאים, וככל שרמתו גבוהה יותר, כן גדל סיכון תמס התאים.
גורם סיכון נוסף היא דרגת האינטנסיביות של הטיפול ההתחלתי: ככל שדרגת האינטנסיביות שלו גדולה יותר כך גדל הסיכון ל-
TLS.
לדוגמה,
פרוטוקולים אחדים לטיפול ב-ALL, מתחילות בטיפול למשך שבוע בפרדניזון כטיפול יחיד, ואחרים מתחילים בשילוב שלפרדניזון, vincristine, אספרגינאזה ודאונומיצין. טיפול משולב כזה בהחלט מגביר את הסיכון ל-TLS.


 


3. מאפיינים אישיים של המטופל לפני תחילת הטיפול האנטי-סרטני – מטופל הסובל מנפרופתיה כתוצאה מיתר לחץ-דם, מסוכרת, משיגדון (gout) או מסיבות אחרות, הוא בעל סיכון מוגבר לנזק כליות חד ול-TLS בעקבות הטיפול.
מטופלים הממעטים בשתיית נוזלים או סובלים מהתייבשות חלקית מגדילים את ריכוז החומרים כמו פוספאט ו-
uric acid בשתן, ובכך מגדילים את רמת ההתגבשות ויצירת אבנים ואת הנזק הכלייתי.
צריך לקחת בחשבון גם את העובדה שבשתן חומצי פוחתת יכולת התמוססות של
uric acid  וגדלה ההתגבשות שלה. גם למצב של תת לחץ-דם יש השפעה, שכן המצב האחרון קטן זרם השתן ובכך גדלה סכנת ההתגבשות של מלחים בשתן.
גם חשיפה של המטופלים לחומרים אנטיביוטיים כמו
vancomycin או אמינוגליקוזידים, או חומרי ניגוד לצורך צילומי הדמיה וחומרים נפרוטוקסיים נוספים , כל אלה מגבירים את הסכנה לנזק כלייתי חד כתוצאה מ-TLS.


 


4. טיפול תומך – יש להקפיד על מתן עירוי salineלווריד בקצב שיכול להגיע אף
ל-180 מיליליטר לשעה בגברים שיכולים לשאת היפר-הידרציה.
יש להמעיט במידת האפשר מתן אשלגן או של פוספאט בנוזלי עירוי, או מהמזון בתקופה של הטיפול הכימותרפי כדי להימנע ממצבים של היפרקלמיה והיפר-פוספאטמיה. כמובן שצריך לשקול טיפול ב-
allopurinol או ב-rasburicase להפחתת רמת חומצת השתן.
הבססת השתן (אלקליניזציה) מגבירה את מסיסות
uric acid אך במידה מסוימת מפחיתה את מסיסות קלציום פוספאט. כיוון שיותר קשה לתקן היפר-פוספאטמיה מאשר היפר-יוריצמיה, יש להינע מהבססת השתן במטופלים עם TLS, בעיקר לנוכח הזמינות של הטיפול ב-rasburicase.


 


מטופלים הסובלים מחסר האנזים G6PD צריכים להימנע מהטיפול ב-rasburicase, כיוון שמי-חמצן, H2O2, שהוא תוצר פירוק שך חומצת שתן עלול ליצור מצב של מטהמוגלובינמיה, ובמקרים חמורים יכול לגרום לאנמיה המוליטית.


 


מניעת הפרעות קצב הלב ופגיעה נוירו-מוסקולארית:
התרחיש המסוכן ביותר של תסמונת תמס השאת הוא זה של היפרקלמיה כיוון שהוא עלול לגרום למוות חטוף מהפרעת קצב הלב. חשוב אם כן לנטר את רמת האשלגן בדם בעת הטיפול הכימותרפי, וכן לשקול מתן פומי של פוליאלקטרוליט דוגמת סודיום פוליסטירן סולפונאט.
דרך אולטימטיבית להרחיק עודף אשלגן מהדם היא כמובן על ידי דיאליזה.
אם דיאליזה אינה מתאפשרת בטווח הזמן המאוד קרוב ניתן לתת עירוי של גלוקוז פלוס אינסולין, כמו גם קלציום גלוקונאט להפחית סכנת הפרעת הקצב בהמתנה לדיאליזה.


 


חשיבות לא פחותה בניטור והשגחה קפדנית להימנע ממצבים של היפוקלצמיה, שכן פרט לעיוותי השרירים שיוצר חסר בסידן, עלול חסר זה לגרום להפרעות מסוכנות של קצב הלב.
בהיפוקלצמיה יש לטפל בזהירות על ידי מתן סידן במינון הנמוך ביותר הנדרש לתקן את רמת הסידן, שכן מתן סידן בעודף עלול לגרום ליצירת קלציום פוספאט ולהגביר התגבשות של מלח זה.


 


לסיכום,  תסמונת תמס השאת, היא מעין תרחיש לא טבעי, שמופיע לעתים באותם מקרים בהם מטפלים בחולי סרטן מסוגים מסוימים בכימותרפיה כדי לחסל את תאי הסרטן.
אך ברפואה כמו ברפואה, טיפול יתר ל”חסל את הסרטן” גורם לתאים המרושעים האלה לנקוט בסגנון “תמות נפשי…”, ולהביא לעתים לתרחיש שעלול להיות מסוכן. לכן חשוב להבין את ה-
TLS והרופא האונקולוג חייב להכין מראש אנטידוט לתרחיש כזה כדי לבלמו.      


   


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים