תסמונת נפרוטית Nephrotic syndrome פגיעה קשה בתפקוד כליות שסיבותיה רבות. חלק א`
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
למרות השכיחות הנמוכה שלה, מהווה תסמונת נפרוטית את אחד המכלולים המובהקים והמוכרים ביותר של מחלת כליות שעלולה להופיע במבוגרים ובילדים קטנים כאחד.
מדי שנה אנו מאבחנים תסמונת נפרוטית בשכיחות של 3 מקרים לכל 100 אלף באוכלוסייה, והאבחון נע בדרך כלל על בסיס מספר סטיות מובהקות המתגלות במעבדה בבדיקות דם ושתן.
התופעה המובהקת ביותר היא מצב של אלבומינוריה בולטת, דהינו רמה גבוהה של החלבון אלבומין המופיע בשתן: במקרה שנמצא בשתן כמות אלבומין הגבוהה מ-
לעתים השתן עלול להיות קצפי בגלל ירידת מתח הפנים של התן המכיל כמות חלבון גבוהה.
תופעה מאוד בולטת המהווה סמן סביר של תסמונת נפרוטית היא בצקת בולטת כתוצאה מעודף נוזלים בגוף. בצקת זו עלולה להופיע בדרכים שונות, מעפעפיים נפוחים בעיקר בשעות הבוקר, וקרסוליים נפוחות-בצקיות.
נוזלים עלולים להצטבר בחלל הצֶדֶר (pleura), שהוא הציפוי של הריאות וחלל החזה, וכן הצטברות נוזל בחלל הצפקי (פּריטונאלי), שהוא הקרם הדו-שכבתי העוטף את חלל הבטן.
החשיבות של דיון זה בתסמיני מחלת כליות זו, בולטת שבעתיים לאור העובדה שלא אחת בשגרת העשייה הרפואית מוחמצת האבחנה של תסמונת נפרוטית שכן חלק מתסמיניה עלולים להופיע גם במצבים קליניים אחרים. לדוגמה, בצקת ברגליים שכיחה באנשים עם אי-ספיקת לב, נפיחות עפעפיים ניתן למצוא במצבי אלרגיה שונים ומצב של רמה נמוכה של אלבומין בדם נמצא גם במחלות כבד כצמקת (צירוזיס) או אחרות וכן בממאירויות שונות.
מנגנון הנזק לכליות הוא בראש ובראשונה הנזק המופיע בפקעיות הכליה (glomeruli), דרכן מתבצעת פעולת סינון הדם.
הפקעיות מורכבות מקפילרות מחוררות המאפשרות לנוזלים, מלחים, ומולקולות קטנות אחרות דוגמת קראטינין ושתנן לעבור דרכן, אך אינן מאפשרות לחלבונים מעל משקל מולקולארי של 20,000 לעבור דרכן בדרך כלל. בתסמונת נפרוטית, הפקעיות ניזוקות כתוצאה מתהליכי דלקת ואז הן הופכות חדירות, וחלבונים עלולים לדלוף דרכן ולהיות מופרשים דרך הכליות הפגועות בשתן.
כיוון שלחלבון אלבומין יש תפקיד עיקרי בשמירה על הלחץ הקולואידאלי האוסמוטי בדם המונע מעבר נוזלים מכלי הדם אל הרקמות הסובבות אותם, לכן כאשר רמת אלבומין בדם יורדת באופן בולט, כן גם יגבר איבוד הנוזלים לרקמות ותופיע בצקת. אך בצקת עלולה להיגרם אף יותר כתוצאה מהנזק לכלי הדם הקטנים ואצירת נתרן ומים בכליות הפגועות שאינן מסוגלות לפנות בשתן את שני המרכיבים האחרונים.
החלוקה והמיון של תסמונת נפרוטית היא לשני סוגים:
א. תסמונת נפרוטית ראשונית (primary) שהיא מחלה במוגבלת לכליות בלבד, ונגרמת על ידי פגיעה ראשונית בפקעיות הכליה.
ב. תסמונת נפרוטית שניונית (secondary) המשפיעה על הכליות וחלקי גוף אחרים, והיא נגרמת על ידי מגוון מחלות ומצבים פתולוגיים הגורמים באופן משני לפגיעה בכליות.
לעתים מתבצע הסיווג של תסמונת נפרוטית על פי דרוג היסטולוגי, כאשר נוטלים ביופסיה כלייתית וקובעים את אופי הנזק וכך ניתן לחלק את התסמונת ל-4 תת-סוגים:
א.סוג קל של גלומרולונפריטיס או מחלה עם שינוי מינימאלי הידועה גם MCD או minimal change disease ;
ב. מחלה המתבטאת בנזק רק באזורים מסוימים של פקעיות הכליה והיא ידועה כ-FSGS או focal segmental glomeruloscleosis שהיא המחלה השכיחה ביותר בקרב שחורים;
ג. גלומרולונפריטיס קרומי וידועה כ-MN או membranous nephropathy, שהיא סוג רציני ביותר של גלומרולונפריטיס הגורם לתסמונת נפרוטית המופיעה בעיקר במבוגרים, והיא גם הסוג השכיח ביותר בקרב לבנים;
ד. גלומרולונפריטיס בעלת שגשוג קרומי או שגשוג מזאנגיאלי הידועה כ-MPGN או membarno-prolifirative glomerulonephritis, היא מחלה הנגרמת בעיקר על ידי מערכת החיסון כמו למשל על ידי שקיעה ניכרת של האימונוגלובולין IgA, ולכן היא ידועה גם כ-IgA nephropathy.
מגוון סיבות עלולות לגרום לתסמונת נפרוטית שניונית שעלולה להתבטא בכל אחת מארבעת הסוגים ההיסטולוגיים שהוזכרו. סוכרת היא אחת הראשיות שבהן, ואחד מסיבוכי הסוכרת ידוע כ-diabetic nephropathy, כמו גם המחלה הקשה עמילואידוזיס. הפאטיטיס B, תסמונת סיוגרן, לופּוס, סרקואידוזיס, עגבת (סיפליס), ממאירות (בעיקר מייאלומה ולימפומה) וכן תופעות לוואי של תרופות שונות (ליתיום, טמוקסיפן, קפטופריל, פניצילאמין, משככי כאבים כמו אספירין, והזרקת הירואין לווריד), כל אלה עלולים להביא לתסמונת נפרוטית על רקע MN; לעומת זאת סוכרת, השמנת-יתר מקרים נדירים של יתר לחץ-דם, וזיהום מנגיף HIV, קשורים בדרך כלל לתסמונת נפרוטית על רקע FSGS.
יצוין שהתסמונת הנפרוטית המתפתחת מסיבוכי נגיף האיידס מתקדמת המהירות בדרך כלל ועלולה להביא תוך פרק זמן של 4 חודשים לאי-ספיקת כליות מוחלטת. לעתים השפעות של תרופות וכן מחלת הודג'קין תגרומנה לתסמונת נפרוטית קלה יותר על רקע MCD.
כאשר רופא מנסה לאשש או לאבחן תסמונת נפרוטית, רצוי שפרט לנתונים הקליניים והמעבדתיים המיידיים בהווה, יש לתחקר שימוש ממושך בתרופות בעבר, נטילת סמים, וכן לברר הדבקות חריפות או כרוניות בעברו של הנבדק.
סרטן ריאות וכן סרטן המעי הגס כרוכים ב-MN. כן כדאי לבצע תחקיר תחלואה משפחתי שכן יש רקע תורשתי לתסמונת הנפרוטית, לפחות במה שידוע כתסמונת Alport הידועה גם כנפריטיס תורשתית והיא מופיעה בזכרים בלבד בגין פגם בכרומוזום X, בגיל צעיר יחסית.
בדרך כלל הבצקת המוקדמת שתופיע בתסמונת נפרוטית תהיה זו שתופיע בנפיחות באזור העיניים, ורק לאחר מכן תתבטא גם בבצקת של הרגליים, אברי המין, וכן בהצטברות הנוזלים בחללי הגוף (ascites). לעתים נמצא חיוורון של ציפורני הגפיים, מעין ציפורניים לבנות או leuconychia.
רצף הברורים המומלץ לאבחון תסמונת נפרוטית כולל את השלבים הבאים: בדיקת שתן כללית עם מקלון (dipstick)תראה מייד פרוטאינוריה עם רמת חלבון של ++, וכן +++ או ++++.
כן כדאי לבחון במקלון מציאות של כדוריות דם בשתן (המאטוריה).
כאן המקום לשלול אפשרות של דלקת בדרכי השתן על ידי ספירה במיקרוסקופ של מספר כדוריות הדם הלבות, וכן על ידי ביצוע תרבית שתן במעבדה בקטריולוגית.
מדידה כמותית של אלבומין בשתן חיונית ביותר מבוטאת על בסיס רמת קראטינין. יש לבצע ספירת דם מלאה ובדיקת תפקודי קרישה, מדידת רמת urea וקראטינין בדם שהם שני המדדים העיקריים לתפקוד כלייתי, על מנת לחשב את קצב הפינוי הכלייתי GFR או glomerular filtration rate.
בדיקת תפקוד כבד (האנזימים GOT, GPT, LDH פוספאטאזה בסיסית וכן בילירובין) לשלול מחלת כבד באותה עת. חיוני ביצוע בדיקות להערכת מצב של דלקת כגון מדידת קצב שקיעת הדם, מדידת רמת החלבון CRP, וכן ביצוע אלקטרופורזה של חלבוני הדם והשתן, בה ניתן לראות באופן מובהק את השינויים ברמת אלבומין בנוזלי גוף אלה.
בדיקות אחרות שיש לשקול את ביצוען אם יש חשד שמחלה אוטואימונית נמצאת ברקע הדברים, הן מדידת רמת נוגדנים לרכיב של גרעין התא ANA או antinuclear antibody, רמת נוגדנים כנגד חומצן הגרעין הדו-גדילית DNA או antidouble stranded DNA, וכן מדידת רמת 2 מרכיבי המשלים (complement) C3 ו-C4.
כן יש לבדוק נוכחות נוגדנים ל-נגיפי HIV, הפטיטיס B ו-C.
בדיקות אחרות שניתן לבצע כוללות צילום רנטגן ובדיקת אולטרה-סאונד של חלל הבטן ושל הכליות לבדיקת אפשרות של הצטברות נוזל פלאורלי, ולבחון את צורת הכליות, גודלן ואפשרות של חסימה כלייתית.
אם יש חשש לפקקת בוורידי הכליה, ניתן לבחון אותם בעזרת סריקת Doppler, וכן הדמיית TC ו-MRI של הבטן.
כדי לחקור את הסיבה הרב-מערכתית למחלת הכליה, ניתן לקחת ביופסיה כלייתית תחת אולטרה-סאונד, ולהכין משטחים לבחינת מיקרוסקופ אור, בחינה אימונופלואורסצנטית ואף בחינה במיקרוסקופ אלקטרוני.
אך חשיבות רבה יש לתסמינים הקליניים של תחושת חולשה וחולי כללית, חוסר תיאבון, כאבי בטן ורפיון שרירים, נפיחות ובצקת ברקמות שונות, ובייחוד בטן נפוחה מהצטברות נוזלים רבים, כאשר קוצר נשימה עלול לנבוע מהצטברות נוזלים בחלל הפלאורלי המקיף את הריאות.
מהם הסיבוכים האפשריים של תסמונת נפרוטית? אכן למחלת כליות זו יש מספר השלכות רב-מערכתיות, הנובעות בחלקן מהשינויים המשמעותיים במשק החלבונים בגוף, הן כתוצאה של יצירה מוגברת ומוגזמת של חלבונים שונים בכבד כתגובה על החסר הניכר של אלבומין בדם, ומעצם האיבוד של חלבונים קטנים יחסית כולל כמובן אלבומין בשתן.
אחד החלבונים שאמנם אובד בשתן הוא anti-thrombin III, שתפקידו חיוני במניעת קרישת דם, ואמנם אלה עם תסמונת נפרוטית, הם בסיכון מוגבר להתרחשות של אירועים פקקתיים-תסחיפיים (thromboembolic) המתרחשים לעתים קרובות דווקא בווריד הראשי היוצא מהכליה, אך בעיקר בוורידים העמוקים ברגליים.
כאשר יש יציאה של נוזלים מכלי הדם לרקמות הסובבות אותן ליצירת בצקת בחולים עם תסמונת נפרוטית, חל ריכוז יתר של כל מרכיבי הדם מה שמשבש את שיווי המשקל העדין בן גורמים מעודדי-קרישה ומונעי-קרישה בדם.
בנוסף לאיבוד יתר של החלבון anti-thrombin III, נוצר חסר בעוד שני חלבונים החיוניים למניעת קרישה, protein C ו-protein S.
אירועים של יצירת פקקת וורידית, עלולים לגרום על ידי היסחפות שלהם לתסחיף ריאתי, PE או pulmonary embolism. נתונים אפידמיולוגיים מצביעים על כל שפקקת ורידים עמוקים (DVT) עלולה להתרחש ברגליים של כ-1.5% מכלל הסובלים מתסמונת נפרוטית וב-0.5% מתוכם מופיעה פקקת של ורידי הכליה.
כמו כן נמצא שבמהלך 6 החודשים הראשונים מאבחון תסמונת כלייתית זו הסיכון להתרחשות פקקת תסחיפית גדל פי-8.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
