תסמונת נוירולפטית ממאירה – חלק א

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הכנסת כלורפרומזין באמצע שנות ה-50, שייצג קבוצה חדשה של תרופות אנטי-פסיכוטיות, סימנה התקדמות בולטת בטיפול הפסיכיאטרי.
קבוצת תרופות נוירולפטיות זו התגלתה באופן מקרי כחלק ממחקר שנועד לחפש עזרים לתרופות אלחוש ושיכוך כאבים (Shen ב-Comparative Psychiatry משנת 1999).
תרופות נוירולפטיות חוסמות או משנות את פעילות דופאמין במערכת העצבים המרכזית, והפכו לצורה עיקרית של טיפול של פסיכוזה, ובעיקר לטיפול בסכיזופרניה ((Seeman ב-World Journal of Psychiatry משנת 2021).

תרופות עם תכונות של חסימת דופאמין משמשות לטיפול במקרי דליריום (ערפול ההכרה) (Sadlonova וחב' ב-General Hospital of SPsychiatry משנת 2022), לטיפול בדאגנות (Garakani וחב' ב-PLoS One משנת )2022, לטיפול בתסמונת Tourette (Wijemanne וחב' ב-Movement Disorders משנת 2014, ולטיפול באי-סדירות נוירו-גסטרו-אינטסטינלית (Pae וחב' ב-Expert Opinion of Investigating Drugs משנת 2013).
בשלב מוקדם של פיתוח תכשירים אלה, haloperidol נמצא גורם לא רק למפגעים מוטוריים, היפוקינטיים והיפרקינטיים, אלא גם לתסמונת קטלנית של קשיחות שרירים והיפרתרמיה, שנודעה בכינוי neuroleptic malignant syndrome – תסמונת נוירולפטית ממאירה (להלן NMS).
הפסיכיאטר Jean Delay שעסק בחקר haloperidol עבור חברת הפרמצבטיקה Jenssen דיווח על כך שתכשיר זה היה כרוך בסיכון של מפגע וגטטיבי של מערכת העצבים האוטונומית (Delay וחב' ב-Annals of Medical Psychology משנת 1960).

תכשירים אנטי-פסיכוטיים של הדור הראשון כגון haloperidol, fluphenazine ו-pimoside לעתים קרובות נכרכו במקרים של NMS אך תכשירים אלה עדיין בשימוש, בעיקר בשל היותם יעילים ופחות יקרים בהשוואה לתכשירים האנטי-פסיכוטיים החדשים יותר.

דו"ח המבוסס על נתונים מאוסטרליה על ריאקציות מזיקות של תרופות, נמסר ש-NMS היה כרוך בתרופות של הדור הראשון והשני, אם כי תרופות של הדור השני גרמו פחות ל-NMS (Trollor וחב' ב-British Journal of Psychiatry משנת 2012).
יתרה מכך, מטופלים סבלו פחות מקשיחות שרירים כאשר NMS טופל עם clozapine מאשר עם תרופות אחרות.
תכשירים אחרים החוסמים את דופאמין כגון metoclopramide, prochloperazine, droperidol ותכשירים המפחיתים את רמת דופאמין כגון tetrabenazine, הם פחות צפויים לגרום ל-NMS. תסמונת parkinsonism hyperpyrexia היא מפגע נדיר הדומה ל-NMS, המתפתח לאחר גמילה מהירה מתכשירים דופאמינרגיים (Friedman וחב' ב-JAMA משנת 1985).

אפידמיולוגיה:

בדיווחים שונים NMS מתפתח ב-0.02 עד 3% מהמטופלים הנחשפים לתכשיר מסוים בתלות באוכלוסייה הנלמדת וסוג התכשיר, כמו גם במשך הטיפול (Strawn וח' ב-American Journal of Psychiatry משנת 2007).
התמותה מ-NMS הייתה נמוכה יותר עם תכשירים אנטי-פסיכוטיים א-טיפיים מאשר עם תכשירים ישנים יותר הן במחקר ביפן (Nakamura וחב' ב-Journal of Clinical Psychaitry משנת 2012), כמו גם מהמחקר האוסטרלי שהוזכר קודם. גורמי סיכון ל-NMS, כוללים התייבשות, שימוש בתכשירים אנטי-פסיכוטיים רבים, מינון גבוה של תרופות, תסמונת NMS קודמת, והזרקה תוך-שרירית של התרופה, אך גם חוסר ההדירות של התסמונת עיכב את הבנת הקשר בין התמותה לבין התכשירים השונים (Keck וחב' ב-Archives of General Psychiatry משנת 1989).
אף על פי כן, השימוש בתכשיר פומי יחיד במינון סטנדרטי היה כרוך במקרים רבים של NMS.

NMS מאופיין על ידי חום, קשיות שרירית, ודיס-אוטונומיה לאחר חשיפה לתכשירים חוסמי דופאמין, ובמיוחד על ידי תרופות אנטי-פסיכוטיות. NMS עלול להוביל לסיבוכים קליניים עיקריים, והטיפול שהוא אמפירי כולל ניטור הדוק והרפיית שרירים, לרוב ביחידה לטיפול נמרץ.
קיים סיכון נמוך להישנות המפגע, אך הוא קיים.

פולימורפיזם גנטי של אנזימים הגורמים למטבוליזם של תרופות, טרנספורטרים של תרופות, יכולים להשפיע על תגובת התרופות, ולהגביר את הסיכון של NMS, אך ממצאים גנטיים אלה נלמדו רק באוכלוסיות קטנות ביפן.
וריאנטים של הגן המקודד לציטוכרום P-450 D26, 2המאט את המטבוליזם בכבד של התרופות הללו אינם מגבירים את הסיכון להתרחשות NMS.
מחקר אחד הראה שקיימת פעילות יתר של האלל A1 של הגן המקודד את הקולטן לדופאמין (להלן DRD2) במטופלים עם NMS (Iwahashi וחב' ב-Neuropsychobiology משנת 1999). יחד עם זאת, מחקרים על DRD2, על הגנים HTR1A ו-HTR2A המקודדים לקולטן של סרוטונין, ועל הגן המקודד לקולטן של ryanodine (להלן RYR1) הנכרך עם הרגישות להיפר-תרמיה ממארת, לא מראים כל הבדל בהתרחשות של NMS, בין מטופלים עם מפגעים גנטיים אלה לבין מטופלי ביקורת (Mihara וחב' ב-American Journal of Medical Genetics & Neuropsychiatric Genetics משנת 2003).

סינדרומים קליניים:

הקריטריונים לאבחון של NMS כוללים חשיפה לתרופה חוסמת דופאמין, קשיות שרירים חמורה, חום ולפחות שניים מתוך המפגעים הבאים: רמה מוגברת של האנזים CPK, לויקוציטוזיס, לחץ-דם מוגבר או לא יציב, טכיקרדיה, דרגות שונות של הכרה, רעד, dysphagia (פרע לשון), דיאפורזיס (הזעת יתר), incontinence (חוסר איפוק או הבלגה) ו-mutism (הפרעה המתבטאת בסירוב לדבר במצבים מסוימים).

המצג האופייני של NMS הוא dysautonomia (דיסאוטונומיה היא מצב המאופיין בפגיעה במערכת העצבים האוטונומית. מצב זה עלול להשפיע על תפקוד הלב, שלפוחית השתן, המעיים, בלוטות הזיעה וכלי הדם) בעיקר מדובר על טכיקרדיה, ומצבים של hypertension ו-hypotension, עליית טמפרטורת הגוף ל-40 מעלות ומעלה, דליריום שבצורתו החמורה מגיע לקטקוניה (תסמונת של פגיעה תנועתית ונפשית, המופיעה במהלך הפרעות גופניות ונוירולוגיות שונות, כגון זיהום מוחי, או בהפרעות נפשיות קשות, כגון סכיזופרניה, דיכאון והפרעה דו-קוטבית, ועלייה בטונוס השרירי.

שינויים בלחץ הדם והיפר-טוניות של השרירים הם בדרך כלל הסימנים הראשונים של NMS, למרות שמספר מחקרים מדווחים של שינויים התנהגותיים. תופעת גלגל השיניים (cogwheal) יכולה לפגוע בקשיות השרירית כפי שהדבר קורה במחלת פרקינסון, אך האם מדובר בהשפעה פרקינסונית של התרופה או שמדובר בתכונה הכרחית של קשיות המאפיינת NMS, לא ברור עדיין.
כפי שמשתמע מהמחקר האוסטרלי וממחקרים נוספים, קשיות שרירים פחות בולטת עם תרופות מהדור השני מאשר עם תרופות מהדור הראשון.
קשיות נמרצת עלולה לגרום לרבדומיוליזיס, לרמות מוגברות של CPK, ולכשל כלייתי. לויקוציטוזיס שכיחה קשיות חמורה במפגעים אקסטרה-פירמידליים כגון במחלת פרקינסון גורמת רק לעתים נדירות לדרגה זו של נזק שרירי, כיוון שקשיות שרירים במפגעים אלה מתונה יותר מאשר ב-NMS, זאת כיוון שבמקרים האחרים קשיות השרירים אינה כרוכה בהיפרתרמיה.
חציון פרק הזמן שבין החשיפה לתרופה והופעת התסמינים במבחר של מחקרים היה 4 ימים, ואילו חציון פרק הזמן עד להופעת המחלה הוא 9 ימים, אם כי במספר מקרים פרק זמן זה היה יום אחד בלבד, בעוד שבמקרים אחדים הוא נמשך 30 יום.

פתוגניות:

הבסיס הביולוגי של NMS אינו ברור, אך תכשירים אנטי פכיכוטים נוירולפטיים, חוסמים את הקולטנים של דופאמין D2, שהם משפחה של חלבונים הקשורים לחלבון G שהם קולטנים הקושרים דופאמין חוץ-תאי, מה שגורם למפגע. קולטנים אלה מעכבים ונחשבים כיעדים התרפויטיים העיקריים של תרופות נוירולפטיות משמשים לטיפול בסכיזופרניה ובמגעים נוירו-פסיכיאטריים אחרים (Hardic ו-Lees ב-Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry משנת 1988).
הקולטן של דופאמין D4 נכרך עם השפעת תרופות אלו, אך אין בטחון האם תכשירים נוירולפטיים השונים מתכשירים א-טיפיים אנטי-פסיכוטים מתכווננים לקולטן זה (Weinstein וחב' ב-Biological Psychiatr משנת 2017).
נתונים מנוירונים דופאמינרגיים במוחות של חולדות, הראו שמספר שבועות של טיפול עם haloperidol גרמו לאינקטיבציה של פעילות נוירונים, תופעה הידועה כחסימת דה-פולריזציה (Wong ו-Van Tol ב-Progress in Neuropsychopharmacology & Biololgy of Psychaitry משנת 2003).

היפותזה אחרת, המבוססת על מחקרים משנת ה-90 המוקדמות, העריכו שהתסמינים האוטונומיים ב-NMS נובעים מפעילות-יתר של המערכת הסימפתו-אדרנרגית המביאה לריכוזים מוגברים של יוני סידן תוך-תאיים בשרירים ומביאה להגברת הטונוס של השרירים.
על פי היפותזה זו, חסימה של קולטני דופאמין בהיפתלמוס גורמת להפרעה בבזבוז חום, לחסימה של קולטני דופאמין בגרעין ה-caudate, ב-putamen, וב-striatum הגחוני, וגורמת לקשיות השרירים.
עודף של יצירת חום במקביל לבזבוז מופחת של חום גורמת להיפרתרמיה שהוא סימן מרכזי ב-NMS (Toda ו-Abi-Dargham ב-Current Psychiatry Report משנת 2007). במודל זה, השינויים בסטאטוס המנטלי נובעים מחסר דופאמין במסלולי המערכת הלימבית, קורטקס ומרכז המוח.
אין ראייה לפגם ראשוני בשרירי השלד, או השפעה טוקסית ישירה של תכשירים חוסמי דופאמין על שרירי השלד. יחד עם זאת, מודל בחיות הראה שהגברת הטמפרטורה לאחר הזרקה תוך-שרירית של haloperidol הגבירה את הפעילות האלקטרו-מיוגרפית (המפורשת כקשיות) והגברת ריכוזי האנזים CPK בנסיוב, שניתן היה לשכך אותה על ידי dantrolene (Tanii וחב' ב-Brain Research משנת 1996).

נמשיך ונדון ב- תסמונת נוירולפטית ממאירה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
08/12/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן