פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
בשנת 1988 נשא Gerald Reaven, רופא מהמרכז הרפואי של Stanford את הרצאת Banting של אותה שנה, הרצאת כבוד בתחום הסוכרת בדרך כלל, הנושאת את שמו של אחד משני חתני פרס נובל לרפואה בשנת 1923 על גילוי האינסולין.
באותה הרצאה הוא השמיע את ההיפותזה שהתופעה המוכרת כעמידוּת לאינסולין
(insulin resistance), היא הסיבה למקבץ של תופעות קליניות לא רצויות כגון אי-סבילוּת לגלוקוזה, יתר-אינסולין בדם, עלייה ברמת VLDL, ירידה ברמת HDL, ויתר לחץ דם.
זו הייתה השערה שהקדימה את דורה, אך היא הלכה והבשילה עם השנים, ואמנם כיום, 20 שנה אחרי, העמידות לאינסולין הפכה באופן "רשמי" לתסמונת מטבולית, המייצגת כנראה שילוב של גורמי סיכון קרדיו-וסקולאריים, הכוללים השמנת-יתר בעיקר ברצועת הבטן, אי-סבילות לגלוקוזה ועמידות לאינסולין, פרופיל פגום של ליפידים (הכולל טריגליצרידמיה, עלייה ברמת חומצות שומן חופשיות, וירידה ברמת כולסטרול-HDL) ואחרון לא-חביב, יתר לחץ-דם.
חשיבות ההיפותזה של Reaven שהיום כבר זוכה להכרה רחבה, נעוצה בכך שהיא מתבוננת על מנגנונים פתולוגיים בגופנו בצורה יותר כוללנית.
לא עוד ראובן הסובל מיתר לחץ דם, וגם מהשמנת-יתר, והוא אף סובל מבעיות עם רמת הסוכר שלו, כאשר ההתבוננות על כל אחת מבעיותיו מבודדת ומטופלת בתור שכזו!
הרופא המודרני, אמור לבחון ולשפוט את מצוקותיו של ראובן בהיבט רחב, כלל-מטבולי, שכן מצוקה אחת היא בדרך כלל תולדה של מצוקה אחרת, וניטיב לטפל בסובלים מכמה מצוקות המתרחשות בעת ובעונה אחת, אם נדע איך הן קשורות זו בזו, מבחינה מנגנונית.
אכן תסמונת מטבולית מייצגת תרחיש מגֻוון המורכב ממספר בעיות, ויש המעריכים שתסמונת זו מכפילה את הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית. אלא שכאן מתעוררת השאלה איזה מבין ארבעת או חמשת המרכיבים של התסמונת המטבולית הוא המשמעותי ביותר הגורם לאותה פגיעה קרדיו-וסקולארית?
אך כמקובל ברפואה, אין היפותזה שאינה מעוררת עליה מיד ביקורת, ואף התנגדות נחרצת לעתים.
המקטרגים על מושג "התסמונת המטבולית", טוענים שעל ידי שמכנסים מספר מפגעים קליניים תחת כותרת אחת, לא מסייעים בהכרח לטיפול בחולה.
כל זאת כיוון שלא מתקבל מידע חדש מי ממרכיבי התסמונת, הקדים את חבריו כרונולוגית, עדיין לא ברור הקשר המנגנוני בין מרכיבי התסמונת, ולא ברור האם התסמונת המטבולית בכללותה, מזיקה לגוף יותר מאשר סכום מרכיביה.
האנדוקרינולוג האיטלקי הידוע Ele Ferrannini מבית הספר לרפואה בפיזה, כתב ב-2007 מאמר שנון ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism תחת הכותרת: "תסמונת מטבולית: פתרון המחפש את הבעיה".
תחילת המאמר האמור, מסכמת באופן נוקב את "חולשותיה" של התסמונת המטבולית בעיני רופא רב-מוניטין זה: "במחלקתי התאשפזה בימים אלה אישה בת 59, שאובחנה 15 שנים קודם לכן עם סוכרת type 2, ומטופלת עם מטפורמין, וכן היא סובלת מיתר לחץ דם המאוזן אצלה עם טיפול משולב של תיאזיד ומעכב האנזים ACE.
מדד ה-BMI שלה נקבע כ-30.5 ק"ג/מ2 (אישה בהחלט כבדת משקל), רמת הטריגליצרידים בדמה נקבעה כ- 195 מיליגרם לדציליטר (הנורמה פחות מ-150 מיליגרם לדציליטר), ורמת הכולסטרול-HDL שלה הייתה 40 מיליגרם לדציליטר (רמה גבולית). מתמחה צעיר התבונן בנתונים אלה ופנה אלי בארשת מנצחת: "הגברת סובלת מתסמונת מטבולית"! ציננתי מייד את התלהבותו בשאלה: " ואם כך, האם יש תרופה ספציפית לטיפול בתסמונת המטבולית"? תשובתו של המתמחה נאמרה בטון מינורי: "מטפורמין, תרופות ליתר לחץ-דם, ליפיטור, והמלצה לרדת במשקל, ולהתחיל בפעילות גופנית סדירה"! אם כן, מה הועילה למטופלת זו, עובדת היותה מתאימה לנתוני התסמונת המטבולית?"
דעתנו היא שרופא איטלקי זה ששמו מוכר עשרות שנים בתחומים המטבוליים אנדוקריניים, לוקה כאן בקוצר ראוּת. לא תמיד ניתן ליישם באופן מיידי תיאוריות ברפואה לתחום הטיפולי. אך כדי להבין תהליכים מרכזיים בגופנו חשוב ורצוי להעלות היפותזות, העשויות בעתיד לסייע טוב יותר בהבנת מפגעים קליניים. לכן נדון כאן בהרחבה בהיבטים שונים של התסמונת המטבולית "20 שנה אחרי Reaven".
הקשר בין העלייה בשכיחות של תסמונת מטבולית לעלייה בשכיחות של השמנת-יתר (obesity):
כש-Reaven פיתח בזמנו את המושג של תסמונת העמידות לאינסולין, הוא לא כלל במודל שלו כל דבר הכלול להשמנת-יתר. אך כיום, ברור שברוב המקרים השמנה מוגזמת, ובעיקר מה שמוגדר כהשמנה בטנית או ויסצרלית, חשובה בהתפתחות רבים מהמרכיבים של התסמונת המטבולית.
מאמר משנת 2004 ב-New England Journal of Medicine , הראה שהשכיחות של התסמונת המטבולית עולה במקביל לדרגת החומרה של השמנת-יתר בקרב 50% מבין בני נוער שמנים. סוכרת type 2 שכיחה פי-5.5 באנשים שמנים עם מדד BMI של למעלה מ-30 ק"ג/מ2, בהשוואה לאלה עם משקל גוף תקין.
BMI גבוה נכרך גם עם מרכיבים אחרים של התסמונת המטבולית, כולל עלייה ברמות של כולסטרול-LDL וטריגליצרידים, יתר לחץ-דם, וירידה ברמת כולסטרול-HDL.
השמנה בטנית (ויסצרלית) היא החוליה המקשרת בין המרכיבים השונים של התסמונת המטבולית:
התיאוריה הבסיסית בנושא זה, הייתה ששומן ברצועת הבטן משחרר ציטוקינים וחומרים נוספים התורמים לתופעות מטבוליות חריגות.
במחקר של אנשים שמנים במיוחד עם BMI ממוצע של 54.7 ק"ג/מ2 (!!) נמצאו בדמם רמות ממוצעות מוגברות של הציטוקין IL-6, וכמו כן נמצאו בדמם של אנשים שמנים אלה רמות גבוהות של CRP שהוא המדד המקובל להערכת מצבי דלקת בגוף.
מחקרים אלה הציעו קשר ישיר או נסיבתי בין השמנה מרובה לבין מצבי דלקת בגוף. אכן, הוצע קשר בין אירועים על רקע מחלת עורקים כליליים לבין רמות CRP באלה עם תסמונת מטבולית, במעקב שנמשך 11 שנים והתפרסם ב-2005 ב-Diabetes Care.
גם לטרשת עורקים הוצע מנגנון הכולל שלב הכרוך במצבי דלקת, ומחקרים משנת 2004 הראו שאכילת מזון עשיר בשומן מסייעת לעקה חמצונית ולשפעול בגרעין של גורם השעתוק NFκB הקשור למצבי דלקת. לעומת זאת, אכילת מזון עשיר בפירות וסיבים משולל יכולת להשרות גורמי דלקת, גם אם הוא נצרך באותה רמה קלורית.
הקשר בין אדיפונקטין ותסמונת מטבולית:
היום מתייחסים לרקמה שומנית כאל הרקמה האנדוקרינית המפרישה מספר הורמונים וחומרים ביו-פעילים המכונים אדיפוקינים, ביניהם הידועים ביותר הם leptin, אדיפונקטין, IL-6 ו-TNF-α. אדיפוקינים נוספים, הכוללים את visfatin, resistin, angiotensin ו-plasminogen activator inhibitor-1, זוהו גם כן, ומשערים שהעלייה בייצורם של אדיפוקינים מזרזי-דלקת, קשורה להצטברות מרובה של שומן בטני, והיא אף תורמת להתפתחות של עמידות לאינסולין, לסוכרת type 2, ולהגברת הסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית.
אך אדיפונקטין מעט יוצא דופן בהתנהלותו לעומת האדיפוציטוקינים הפרו-דלקתיים האחרים. בשעה שהריכוזים של האחרונים עולים בפלזמה של אנשים שמנים, דווקא רמתו של אדיפונקטין המופרש מרקמת השומן, קטֵנה בפלזמה.
למרות שהתפקיד הפיזיולוגי המדויק של אדיפונקטין אינו ברור באופן מוחלט, הורמון זה מוצע כסמן של רגישות לאינסולין.
נמצא גם שריכוזי אדיפונקטין בפלזמה מראים מתאם שלילי עם העמידות לאינסולין. בעכברים, החדרת אדיפונקטין משפרת את רגישותם לאינסולין, על ידי הפחתה ביציאת גלוקוזה מהכבד, והגדלת החמצון של חומצות שומן בתאי השריר.
היפוכו של דבר, מטופלים עם סוכרת type 2, הם בעלי רמות נמוכות יותר של אדיפונקטין בפלזמה בהשוואה לאנשים ללא סוכרת עם אותם ערכים של BMI. באופן דומה, אנשים עם יתר לחץ-דם הם בעלי ריכוזים נמוכים של אדיפונקטין.
הדבר נראה כפרדוקס שאנשים שמנים הם דווקא אלה עם רמות נמוכות של אדיפונקטין, בהשוואה לאנשים רזים, שהרי לראשונים יש יותר שומן והיינו מצפים שהם ייצרו יותר אדיפוקינים. נמצא שהביטוי של אדיפונקטין והפרשתו מתאי השומן, האדיפוציטים, מופחת כאשר יש ריכוזים גבוהים TNFα, וייתכן שהשינוי בפיזור של השומן בגוף ובכמותו, גורם לדה-רגולציה ולהפחתה ברמת אדיפונקטין מה שעלול לשחק תפקיד מפתח בהתפתחות מצב פרו-דלקתי ולהגביר את הסיכון לתחלואה קרדיו-וסקולארית.
עמידות לאינסולין (insulin resistance) ותסמונת מטבולית:
עמידות לאינסולין היא המרכיב הקליני שעליו אין עוררין לגבי הקשר שלו לתסמונת המטבולית.
באופן קלאסי מוגדרת עמידות זו כמצב של תגובה פגומה של רמת גלוקוזה בדם בתגובה להפרשת אינסולין ברקמות ותאים רגישים במיוחד לאינסולין, כגון תאי שומן, תאי שריר, תאי הכבד, ולאחרונה גם תאי המערכת הקרדיו-וסקולארית.
עמידות לאינסולין (או תנגודת לאינסולין) הוא מצב בו הגוף אינו מגיב לאינסולין, מה שמפחית או אף מפסיק הכנסת גלוקוזה לתאים למרות שרמת האינסולין בדם גבוהה.
עמידות לאינסולין קשורה לפגם ברקמות השרירים או השומן. למשל, הגדלתם של תאי השומן (כפי שקורה בהשמנה) וירידה במספר קולטני האינסולין שעל פניהם, עלולות להקטין את הזיקה בין האינסולין והתא, באופן שיקטין את חדירת גלוקוזה לתאי המטרה, ורמתו בדם תהיה גבוהה. גורמים נוספים לעמידות לאינסולין יכולים להיות: פגמים בייצור קולטני האינסולין, או בתהליך הרב-שלבי המתרחש לאחר קשירת האינסולין לקולטן. כצפוי, מצב אחרון זה עלול לגרום להיפר-אינסולינמיה, שכן תאי ביתא בלבלב ייצרו כמות גדולה יותר של אינסולין, בניסיון נואש לאלץ את הסוכר לחדור לתאים.
למרות שכל מצב של שיווי משקל פגום במערכת האיתות של אינסולין, עלול לגרום להפרעה מטבולית, המסלול הנחקר ביותר הוא זה של פוספאטידיל-אינוזיטיד-3- קינאזה ופרוטאין קינאזה B, הידוע כמסלול Akt. כאשר אינסולין נקשר לקולטנים שלו, אלה משפעלים במהירות על ידי פוספורילציה מספר מסלולים חלבוניים תוך-תאיים, כמו לדוגמה זה הידוע כ-insulin receptor subsrate-1, שמגייס ומשפעל את האנזים פוספאטידיל-אינוזיטיד-3-קינאזה. שפעול של מסלול זה חיוני בכל התאים הרגישים לאינסולין, כולל הרקמה הקרדיו-וסקולארית, ולכן פגיעה במסלול זה תגרום לעמידות לאינסולין ולהיפר-אינסולינמיה.
השמנת בטנית וחומצות שומן חופשיות (free fatty acuds):
ריכוז גבוה של שומן בטני עלול אף הוא לתרום למצב של עמידות או תנגודת לאינסולין. זאת כיון שהשומן הויסצראלי-בטני עמיד יותר להשפעת אינסולין מאשר השומן התת-עורי.
יחד עם זאת, השומן הבטני מגיב טוב יותר להורמונים מפרקי שומן, לגלוקו-קורטיקו-סטרואידים וכן לקטכולאמינים. האנומליה הדרמטית ביותר במטבוליזם של חומצות שומן חופשיות ברקמת השומן הויסצרלי, היא הכישלון לדכא את הריכוז של חומצות השומן החופשיות על ידי פרוק רקמת השומן, שבא בדרך כלל כתגובה למצב של היפר-אינסולינמיה. מצב זה גורם להגדלת הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים עם אובדן תפקוד האנדותל, שגשוג של תאי השריר החלק בדופן כלי הדם, ושינויים לא רצויים ברמות של כולסטרול LDL ו-HDL בדם.
מצב זה מגביר בהתמדה את השחרור של חומצות שומן חופשיות לתוך מערכת הדם הכבדית, והדבר יגביר ייצור טריגליצרידים בכבד, ויביא לעמידות לאינסולין וכן למצב הידוע ככבד שומני מסיבה לא אלכוהולית (NAFLD או non-alcoholic fatty liver disease).
בנוסף, חומצות שומן חופשיות בעצמן תורמות לעמידות לאינסולין, שכן ההצטברות שלהן בתוך התאים ברקמות לא שומניות בריכוזים גבוהים, עלולות להשרות יצירת יתר של מטבוליטים מזיקים וכן שינויים מבניים שבסופו של דבר יגרמו לנמק ולדלקת סיסטמית, הגורמת אף היא להתפתחות מחלה קרדיו-וסקולארית.
גם כבד שומני לא-אלכוהולי (NAFLD) היא מרכיב של תסמונת מטבולית:
הכבד הוא איבר רגיש להצטברות שומן וכיום מקובל שכבד שומני לא אלכוהולי, הוא אחד הגורמים למחלת כבד כרונית בעולם.
בערך 33% מהאוכלוסיה המבוגרת של האמריקנים המבוגרים סובלים מדרגה זו אחרת של כבד שומני. כ-80% מהאמריקנים עם סוכרתtype 2 , עלולים לסבול מדרגה זו או אחרת של כבד שומני.
ראוי לציין שמה שמכונה NAFLD אינה מחלה או ישות יחידה, אלא מבטאת ספקטרום רחב של מצבים בכבד היכולים להתבטא בכבד שומני פשוט (steatosis), אך יכול גם להופיע כמצב משולב של steatosis ומצב דלקתי של הכבד הידוע כ-NASH או non-alcoholic steatohepatitis שעלול להתדרדר למצב של לייפת הכבד (פיברוזיס) וב-15 עד 17% מהמקרים אף להגיע לשחמת הכבד (צירוזיס), או לקרצינומה של הכבד.
אין זה מפתיע שמחלת כבד שומני לא-אלכוהולית נחשבת כביטוי הכבדי של תסמונת מטבולית. מה שתומך בהנחה זו, הם מחקרים אפידמיולוגיים שהראו שמחלת כבד שומני לא-אלכוהולית קשה, קשורה לסיכון מוגבר של מחלה קרדיו-וסקולארית, על ידי שהיא מגבירה את השחרור של גורמים מגבירי טרשת עורקים מהכבד כגון CRP, פיברינוגן, ציטוקינים גורמי דלקת וכן את הגורם הידוע כ-plasminogen activator inhibitor-1.
אפשרות חלופית היא ש-NAFLD משתתף במצבים של דיס-ליפידמיה סיסטמית כמו גם עמידות לאינסולין.
לדוגמה, ברגע שמתרחש תהליך של כבד שומני, הכבד הופך להיות עמיד לאינסולין, ומייצר בעודף גם גלוקוזה וגם VLDL, מה שמוליך להיפר-גליקמיה, להיפר-טריגליצרידמיה, ולרמה נמוכה של כולסטרול-HDL. יחד עם זאת, לא ברור האם העמידות לאינסולין מקדימה את יצירת הכבד השומני, או שמא הצטברות שומן בכבד היא התוצאה של עמידות לאינסולין.
האם יש לתסמונת מטבולית מקור "התפתחותי" משותף?
מנגנון מועמד שיכול לאחד את כל המרכיבים המבודדים של תסמונת מטבולית הוא השמנת יתר של האם בשעת הריונה.
הערכות מעודכנות בארה"ב מצביעות על כך שבערך שליש מהנשים סובלות מהשמנת יתר בגיל של 20 שנה.
כאשר אישה הסובלת מעודף שומן בעת התעברותה, משתנה אצלה המטבוליזם במשך ההיריון, מה שעלול להשפיע על גידולו והתפתחותו "המטבולית" של העובּר ברחם. בנוסף, יש נתונים הולכים ומצטברים, שדיאטה לא מתאימה של אישה בעת הריונה, יכולה להשפיע על חשיפתו של העובּר לאפשרות שהוא עצמו ייפתח מרכיבים של תסמונת מטבולית בהגיעו לבגרות.
כבר ב-1990 התפרסמו ב-Lancet שני מאמרים שהתייחסו לקשר בין "מצבו הפיסיולוגי" של היילוד לסיכוי שכאשר יגיע לשנותיו המבוגרות תופיע אצלו מחלה קרדיו-וסקולארית.
Baker, הרופא הבריטי שהוביל את המחקרים הללו לפני דור, טבע את המושג "Developmental origins of health and disease", שבא להדגיש את הקשר הבלתי-אמצעי בין "מחדלים תזונתיים או פיסיולוגיים" בלידה ובילדות המוקדמת למצוקות בריאות בגיל המאוחר. ניסויים בבעלי-חיים אמנם תומכים בתיאוריה האחרונה, בהיבט שהשמנת יתר בהיריון עלולה לתרום להתפתחות מרכיבים נוספים של התסמונת המטבולית.
לסיכום, התסמונת המטבולית "נולדה" בסוף שנות ה-80 כמושג המבטא תשלובת של 4-5 מדדים פתולוגיים, שיש ביניהם לכאורה קשר של רצף (cascade) של תהליכים פתו-פיסיולוגיים. עשרים שנה אחרי, יש עדיין התלבטות על המשמעות התיאורטית של תסמונת זו, לא כל שכן, על התרומה של מושג זה לעשייה הטיפולית השגרתית.
אך לא רבים חולקים על כך שהשמנת יתר היא "חטא קדמון" שהשפעותיו השליליות קשות ומתנקמות, ואולי אף גורמות להתעוררות המרכיבים האחרים של התסמונת המטבולית. לכן טוב לשנן שוב את התובנה שאכילת-יתר אולי מספקת את יצר הגרגרנות, ויש בה הנאה והיא מספקת תחושת שׂובע, אך כשמדובר באכילה-"לא כל המרבה הרי זה משובח".
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
